Bezpieczeństwo i zalecenia dotyczące szczepień dzieci z wrodzonymi wadami metabolizmu

Translated from European Journal of Paediatric Neurology 35, Hady-Cohen R., Dragoumi P., Barca D., Plecko B., Lerman-Sagie T., Zafeiriou D. Safety and recommendations for vaccinations of children with inborn errors of metabolism: 93–99. doi: 10.1016/j.ejpn.2021.10.002. © 2021 European Paediatric Neurology Society, with permission from Elsevier Ltd.

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel
Komentarz: dr n. med. Agnieszka Chrobot, Poradnia Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Dziecięcy w Bydgoszczy, prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Skróty: AAP – American Academy of Paediatrics, ADA (adenosine deaminase deficiency) – niedobór deaminazy adenozynowej, CDG (congenital disorders of glycosylation) – wrodzone zaburzenia glikozylacji, GSD (glycogen storage diseases) – choroby spichrzania glikogenu, GvHD (graft versus host disease) – choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, IEM (inborn errors of metabolism) – wrodzone wady metabolizmu, IIV-3 (trivalent inactivated influenza vaccine) – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, LSD (lysosomal storage disorder) – lizosomalne choroby spichrzeniowe, MMR (measles, mumps, rubella vaccine) – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MPS – mukopolisacharydoza, PKU (phenylketonuria) – fenyloketonuria, SCID (severe combined immunodeficiency) – ciężki złożony niedobór odporności, SOR – szpitalny oddział ratunkowy, UCD (urea cycle defect) – zaburzenia cyklu mocznikowego

Wprowadzenie

Istotna rola pandemii COVID-19 w zrozumieniu ograniczeń dotyczących szczepień w określonych populacjach, zwłaszcza u dzieci z IEM COVID-19 jest pierwszą pandemią XXI wieku. Czynnik etiologiczny tej choroby należy do rodziny koronawirusów, zwykle wywołujących łagodne objawy ze strony układu oddechowego. Do rozwoju pandemii przyczynił się jednak zmutowany wariant wirusa, który odpowiada za związane ze znaczną śmiertelnością zachorowania na ciężkie zapalenie płuc w przebiegu burzy cytokinowej, czego efektem były bardzo poważne następstwa zdrowotne i ekonomiczne. W tych szczególnych okolicznościach rozpoczął się wyścig o szczepionkę. W ostatnim czasie zarejestrowano kilka preparatów z bardzo nielicznymi przeciwwskazaniami do ich stosowania (takimi jak reakcje alergiczne w wywiadzie [p. także Tabela 4. Przeciwskazania do szczepienia lub sytuacje wymagające zachowania szczególnej ostrożności przy szczepienia przeciwko COVID-19 i zalecane podstępowanie – przyp. red.]). Od tego czasu wiele towarzystw naukowych opracowało zalecenia dotyczące szczepień przeciwko COVID-19 w określonych sytuacjach, na przykład takich jak ciąża. Nie opracowano jednak żadnych wytycznych dotyczących szczepienia osób z wrodzonymi wadami metabolizmu (IEM).

Podanie szczepionki prowadzi do wytworzenia długotrwałej odporności opartej na kaskadzie zapalnej, obejmującej odpowiedź komórkową i humoralną, naśladującą efekt naturalnego zakażenia wirusowego i bakteryjnego. U dzieci z zaburzeniami metabolizmu o typie intoksykacji zakażenie może wywołać zagrażającą życiu dekompensację metaboliczną, dlatego zapobieganie zakażeniom u tych pacjentów ma szczególne znaczenie. Najskuteczniejszą metodą profilaktyki są szczepienia, które zmniejszają zapadalność na niektóre choroby nawet o 95% oraz istotnie ograniczają bezpośrednie niekorzystne skutki zdrowotne.¹

Programy szczepień mają na celu zapobieganie chorobom lub ich eradykację poprzez wywołanie krótkotrwałej ochrony i długotrwałej odporności zarówno u poszczególnych osób, jak i w większej populacji. Bezpieczeństwo i skuteczność schematów oraz technik szczepień opiera się na wynikach wielu badań w zakresie nauk podstawowych oraz analiz epidemiologicznych podlegających ciągłej aktualizacji. Zalecenia dotyczące szczepień opracowane przez zespół autorów bardzo cenionego Red Book Report of the Committee on Infectious Diseases zostały zaakceptowane zarówno przez Center for Disease Control and Prevention (CDC), jak i American Academy of Paediatrics (AAP).² Obecnie w wielu krajach do programów szczepień wprowadzono zalecenie szczepienia przeciwko pneumokokom i przeciwko meningokokom grupy B (Bexsero). Zespół ekspertów ustala harmonogram podawania wszystkich niezbędnych szczepionek w zależności od wieku, uwzględniając odpowiednie odstępy między kolejnymi szczepieniami (jeśli są wymagane), a także ocenia wskazania medyczne i techniki szczepień w odniesieniu do szczególnych sytuacji, takich jak upośledzenie odporności i choroby współistniejące.

W tym kontekście niemowlęta z IEM stanowią grupę dużego ryzyka, a wpływ dostępnych szczepionek na tę populację może zależeć od choroby podstawowej. Wielu pacjentów z IEM jest szczególnie narażonych na choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, ze względu na często chwiejną homeostazę metaboliczną, podatną na dekompensację w wyniku wystąpienia nawet niewielkiego stresu metabolicznego, w tym epizodów gorączkowych lub katabolicznych.³ Opublikowane dane wskazują jednak, że wyszczepialność wśród dzieci z IEM jest suboptymalna, głównie z powodu opóźnień w realizacji szczepień związanych z obawami rodziców dotyczącymi potencjalnej dekompensacji metabolicznej po szczepieniu.⁴

Mając to na uwadze, AAP zaleca rutynowe szczepienia dzieci z IEM, o ile nie ma przeciwwskazań do podania konkretnych składników szczepionki.² Pewne grupy dziedzicznych chorób metabolicznych (wrodzone zaburzenia glikozylacji – CDG) przebiegają jednak z ciężkimi objawami ze strony układu nerwowego oraz niedoborem odporności o różnym nasileniu, co może osłabiać odpowiedź na szczepienie. W związku z tym u osób z chorobami neurometabolicznymi należy stosować indywidualne schematy szczepień. Konieczne są szczegółowe badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji każdej szczepionki u pacjentów z różnymi zaburzeniami metabolicznymi w celu określenia odpowiedniej techniki uodpornienia, zapewniającej maksymalne korzyści przy jak najmniejszym ryzyku. Niestety dostępne dane są nieliczne i niejednoznaczne.⁵ Przytoczone powyżej stanowisko AAP² to praktycznie jedyne opublikowane zalecenia ekspertów dotyczące szczepień u pacjentów z IEM,¹ choć być może w sporadycznych sytuacjach specjaliści w dziedzinie chorób metabolicznych opracowali odpowiednie protokoły postępowania na podstawie opinii ekspertów.

Odnosząc się do tego problemu, Kingsley i wsp. dokonali przeglądu i podsumowania wszystkich dostępnych danych opublikowanych w piśmiennictwie anglojęzycznym, a następnie opracowali zalecenia dotyczące szczepień w określonych grupach dziedzicznych chorób metabolicznych, zastrzegając, że niektóre z nich mogą się zmienić w miarę dalszej dyskusji i uzyskania wyników kolejnych badań.⁶ W tym obszernym przeglądzie nie odnotowano żadnych przeciwwskazań do rutynowych szczepień w żadnej bazie obejmującej dane pacjentów z IEM, niemniej jednak autorzy uznali za uzasadnione zachowanie szczególnej ostrożności i prowadzenie ścisłej obserwacji w przypadku szczepień dzieci z IEM związanymi z niedoborem odporności lub tendencją do szybkiej dekompensacji metabolicznej.⁶

Przegląd zaburzeń odporności

IEM z niedoborem odporności o różnym stopniu nasilenia

Z uwagi na bardzo znaczne zróżnicowanie IEM, zaburzenia immunologiczne mogą stanowić główną cechę ich fenotypu klinicznego, a w innych przypadkach niedobór odporności o różnym stopniu nasilenia może się pojawić w trakcie choroby. Mechanizm tego zjawiska jest prawdopodobnie efektem bloku metabolicznego, do którego dochodzi podczas reakcji immunologicznych.¹ W niektórych chorobach, takich jak niedobór deaminazy adenozynowej (ADA), upośledzenie odporności przypisuje się zaburzeniu szlaku metabolicznego spełniającego istotną rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego, natomiast w innych, takich jak α-mannozydoza, wynika ono z nagromadzenia toksycznych metabolitów, szkodliwych dla komórek odpornościowych.⁷ Ogólnie niedobór odporności w przebiegu IEM może wynikać z zaburzeń: (1) jakości lub ilości podstawowych elementów strukturalnych, takich jak kwasy nukleinowe i aminokwasy, (2) homeostazy energetycznej komórki, (3) modyfikacji potranslacyjnej białka, głównie glikozylacji i/lub (4) czynności mitochondriów.⁸ IEM mogą wpływać na odporność wrodzoną lub nabytą i wywoływać różne rodzaje zaburzeń immunologicznych, objawiających się zwiększoną skłonnością do zakażeń, alergii, nowotworów i chorób autoimmunizacyjnych, a ponadto osłabiać immunogenność i skuteczność szczepionek. Z kolei stosowane leczenie (np. dializa) może upośledzać odporność humoralną i zwiększać podatność pacjentów na niektóre zakażenia, co wymaga modyfikacji schematu szczepień w celu zapewnienia odpowiedniej ochrony.¹

Aktywacja komórek odpornościowych wymaga przede wszystkim sprawnej glikolizy tlenowej,^9,10 prowadzącej do szybkiego wytwarzania ATP niezbędnego do odpowiedzi immunologicznej.¹¹ Ponadto zwiększony poziom mleczanu hamuje aktywność niektórych enzymów szlaku glikolitycznego w różnych tkankach, w tym w komórkach odpornościowych.¹²

Dane dotyczące immunogenności i skuteczności szczepionek u dzieci z IEM i niedoborem odporności są bardzo ograniczone. Niezbędne są dalsze badania dotyczące występowania zaburzeń immunologicznych wpływających na skuteczność szczepień w przebiegu różnych IEM.

Choroby mitochondrialne

Mitochondria są głównymi organellami komórkowymi wytwarzającymi energię podtrzymującą większość reakcji biochemicznych zachodzących w komórce. Choroby mitochondrialne stanowią grupę zaburzeń dotyczących kilku szlaków metabolicznych, w tym końcowego etapu szlaku glikolitycznego poprzez dehydrogenazę pirogronianową, metabolizmu lipidów poprzez utlenianie kwasów tłuszczowych oraz wytwarzania ATP w cyklu Krebsa i łańcuchu oddechowym. W związku z kluczową rolą tych organelli w produkcji ATP przez komórki, u wielu pacjentów dochodzi do ciężkich przełomów metabolicznych, w tym kwasicy mleczanowej. Pacjenci z dziedzicznymi chorobami mitochondrialnymi wykazują upośledzenie odpowiedzi immunologicznej na niektóre szczepienia.¹³ Kruk i wsp. wykazali, że u >80% pacjentów z chorobami mitochondrialnymi może dochodzić do nawracających zakażeń związanych z dużym ryzykiem pogorszenia przebiegu choroby. Ci sami autorzy u 73% dzieci z chorobami mitochondrialnymi stwierdzili nieprawidłowości w zakresie układu odpornościowego, rozpoznając u 46% z nich niedobór odporności, a u 20% hipogammaglobulinemię. Parvaneh i wsp. oraz Kisa i Arslan opisali pacjentów z zespołem Pearsona, u których wystąpiły ciężkie zakażenia oraz często umiarkowana lub ciężka neutropenia z niedokrwistością i małopłytkowością.^8,14 Podobne zaburzenia immunologiczne można zaobserwować u pacjentów z zespołem Bartha, miopatią mitochondrialną sprzężoną z chromosomem X spowodowaną zmianami struktury jednego z fosfolipidów, kardiolipiny (obecnej w błonie wewnętrznej mitochondrium – przyp. red.).¹⁴ Niedobór kinazy adenylanowej 2 (AK2), enzymu mitochondrialnego związanego z syntezą dwóch cząsteczek ADP z ATP i AMP w ramach metabolizmu puryn, objawia się ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) przebiegającym z ciężką neutropenią, znacznym zmniejszeniem liczby limfocytów T, zróżnicowaną liczbą limfocytów B (od zmniejszonej do prawidłowej) oraz zmniejszeniem stężenia immunoglobulin w surowicy.¹⁴

Wymienione zaburzenia podkreślają znaczenie profilaktyki u tych pacjentów, przede wszystkim za pomocą szczepień. Według informacji dostępnych na stronie internetowej CDC¹⁵ nie przeprowadzono badań wskazujących, że szczepionki pogarszają przebieg chorób mitochondrialnych, natomiast stanowią one bezpieczną i ważną metodę zapobiegania chorobom zagrażającym życiu u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi. Z kolei w badaniu obejmującym francuskojęzycznych obywateli Kanady z zespołem Leigha wykazano mniejszy odsetek odpowiedzi na szczepionki niż w populacji ogólnej, w tym małe wskaźniki serokonwersji po szczepieniu przeciwko odrze i śwince.¹⁶ Yang i wsp.¹⁷ opisali 3 pacjentów z chorobą Leigha, u których po szczepieniu doszło do przełomu metabolicznego. Objawów tych nie zaobserwowano w późniejszych dużych badaniach z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonych przez Klein i wsp.³ oraz Schmidt i Miller.¹⁸ We wszystkich wymienionych publikacjach autorzy zalecali kontynuowanie ogólnego schematu szczepień z zachowaniem opisanych powyżej środków ostrożności.

Terminowa realizacja szczepień jest ważna, ale niektóre obserwacje wskazują na możliwość zmniejszenia się stężenia swoistych przeciwciał po szczepieniu u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, a nawet ich zaniku u niektórych osób.¹³ Obserwacje te potwierdzają coraz liczniejsze dowody na zaburzenia immunologiczne w przebiegu chorób mitochondrialnych, a w związku z tym potrzebę pełnego uodporniania pacjentów z takimi chorobami oraz rozważenia oznaczenia stężenia swoistych przeciwciał po niektórych szczepieniach i w razie potrzeby podania dawki przypominającej.

Aminoacydurie

Chorzy na fenyloketonurię (PKU), jedną z najlepiej poznanych i możliwych do kontrolowania IEM, nie wykazują objawów dekompensacji metabolicznej w przebiegu dodatkowych chorób, jednak dobrze znane jest zjawisko istotnego, ale tolerowanego zwiększenia stężenia fenyloalaniny w takich okresach. Prowadzi to do logicznego wniosku, że zwiększone, ale akceptowalne stężenie fenyloalaniny po szczepieniu będzie podobne jak w trakcie choroby lub nawet mniejsze.⁶

U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią (tyrozynemia typu 1), rzadką, ale ciężką i prowadzącą do zgonu IEM, może dochodzić do dekompensacji i szybko postępującej niewydolności wątroby objawiającej się upośledzeniem jej funkcji syntetycznej, a następnie hiperamonemii i zaburzeń krzepnięcia. Zakażenia uważa się za czynnik obciążający, dlatego szczepienia mają istotne znaczenie w opiece nad takimi pacjentami.

Niektóre aminoacydopatie mogą się objawiać pancytopenią i zaburzeniami odporności wrodzonej lub adaptacyjnej, w tym zaburzeniami czynności makrofagów i zmniejszeniem liczby limfocytów B, podobnie jak w przypadku PKU.⁸

U pacjentów z aminoacydurią zaleca się wykonywanie szczepień zgodnie ze standardowym schematem, z kontrolą swoistych markerów (np. fenyloalaniny u pacjentów z PKU, sukcynyloacetonu w przypadku wrodzonej tyrozynemii typu 1).

Kwasice organiczne

Kwasice organiczne są niejednorodną grupą chorób, w których wady metabolizmu są efektem zaburzenia przemiany jednego aminokwasu lub kilku. Jednym z najczęstszych objawów mających znaczenie w przypadku infekcji jest neutropenia, która może wystąpić podczas dekompensacji metabolicznej, osłabiając odporność wrodzoną. Według Menni i wsp.⁵ nawet u 2/3 dzieci z kwasicą propionową i metylomalonową występują towarzyszące zaburzenia czynności limfocytów i fagocytów. Z kolei Najjarbashi i wsp. w badaniu obejmującym 31 pacjentów z kwasicą organiczną w fazie wyrównania (bezkwasiczej) stwierdzili prawidłowe stężenia IgA, IgE i IgG oraz zwiększone stężenie składowych dopełniacza u niektórych pacjentów. U 2 osób z chorobą syropu klonowego wykryto małe stężenie przeciwciał przeciwtężcowych i przeciwbłoniczych, co wskazuje na upośledzenie odpowiedzi immunologicznej na szczepienia.¹⁹

Według Kisy i Arslan dla osób z kwasicą organiczną charakterystyczne jest zmniejszenie liczby limfocytów B i T, zmniejszenie stężenia IgG oraz upośledzenie chemotaksji fagocytów.¹⁴

Pacjenci z kwasicą organiczną wykazują tendencję do szybszej dekompensacji niż pacjenci z bardziej stabilnymi chorobami, takimi jak zaburzenia purynowe i pirymidynowe, PKU lub sfingolipidozy należące do lizosomalnych chorób spichrzeniowych (LSD). Przełomy metaboliczne występują częściej u młodszych pacjentów, zwykle w 1. roku życia. Realizację większości szczepień rozpoczyna się w 1. roku życia, co teoretycznie może zwiększać ryzyko przełomu metabolicznego.

Liu i wsp.²⁰ opisali wcześniej zdrowe niemowlę, u którego godzinę po szczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wystąpiły wymioty i śpiączka oraz umiarkowane odwodnienie, kwasica i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Zastosowano leczenie objawowe, uzyskując normalizację wkrótce po rozpoczęciu dożylnego podawania płynów. Drugi przełom miał miejsce 8 miesięcy później, 3 godziny po szczepieniu przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi preparatem bezkomórkowym (DTaP). Podczas tej hospitalizacji rozpoznano kwasicę metylomalonową, którą skutecznie leczono dietą niskobiałkową, hydroksykobalaminą i karnityną. Nie znaleziono przekonującej przyczyny przełomów metabolicznych w niezwykle krótkim czasie po szczepieniu ani szybkiego wyrównania kwasicy w przebiegu teoretycznie ciężkich przełomów metabolicznych jedynie po dożylnym podaniu płynów, bez żadnych dodatkowych interwencji. W opisie tego przypadku brakuje danych, które potwierdzałyby związek przyczynowy między szczepieniami a dekompensacją metaboliczną.

Mimo opisanych powyżej zaburzeń zaleca się szczepienie pacjentów z kwasicami organicznymi według pełnego schematu, ale pod ścisłą obserwacją.

Zaburzenia cyklu mocznikowego

Cykl mocznikowy obejmuje złożony szlak enzymatyczny połączony z dwoma transporterami, którego głównym zadaniem jest przekształcanie wolnego amoniaku, produktu ubocznego metabolizmu białek, w mocznik. Zaburzenie czynności jednego z etapów cyklu lub transporterów może prowadzić do śmiertelnej hiperamonemii. Wielu pacjentów odczuwa niechęć do pokarmów bogatych w białko, co może być przyczyną hipoproteinemii.

Powszechnie wiadomo, że zaburzenia cyklu mocznikowego (UCD) są najbardziej podatne na hiperamonemiczną dekompensację metaboliczną. Morgan i wsp.²¹ przeanalizowali retrospektywnie dane 169 dzieci z epizodem hiperamonemicznym w ciągu 21 dni po szczepieniu. W ocenionej populacji stosowano rutynowe szczepionki, w tym „żywe” (doustna szczepionka przeciwko polio i rotawirusom) oraz inaktywowane (np. przeciwko grypie). Nie wykazano statystycznie istotnej zależności między szczepieniami typowymi dla wieku dziecięcego a występowaniem epizodów hiperamonemii. Autorzy uznali, że dzieci z UCD w stabilnym stanie metabolicznym i dobrym stanie klinicznym powinny otrzymać wszystkie szczepienia zgodnie z zalecanym harmonogramem, w tym przeciwko grypie.²¹ Zalecono również monitorowanie stężenia amoniaku w ciągu kilku dni po szczepieniu.⁶

Lizynuryczna nietolerancja białka jest zaburzeniem transportera dwuzasadowych aminokwasów prowadzącym do zmniejszenia stężenia ornityny, argininy i lizyny oraz uszkodzenia cyklu mocznikowego z następczą hiperamonemią. U pacjenta z taką nietolerancją opisano reakcję nadwrażliwości typu późnego na tuberkulinę (tzn. dodatni odczyn tuberkulinowy – przyp. red.).²² W niektórych przypadkach obserwowano niedobór podklas IgG wskazujący na zaburzenia czynności limfocytów B.²³ U pacjentów z UCD w postaci niedoboru syntetazy argininobursztynianowej mogą także wystąpić zaburzenia funkcji limfocytów T,¹⁴ w przypadku których istotne znaczenie diagnostyczne ma ocena subpopulacji limfocytów metodą fluorescencyjnej cytometrii przepływowej, zwłaszcza przed podaniem szczepionek „żywych”.

Podsumowując, pełna realizacja szczepień u pacjentów z UCD jest bardzo ważna, wymaga jednak ścisłej obserwacji, obejmującej pomiar stężenia amoniaku w surowicy po szczepieniu.

Metabolizm węglowodanów

Metabolizm węglowodanów obejmuje głównie syntezę i rozkład glikogenu, metabolizm glukozy, galaktozy i fruktozy jako substratów zarówno dla szlaku glikolizy, jak i glukoneogenezy. W związku z tym spektrum fenotypów klinicznych jest bardzo szerokie. Jedną z najlepiej poznanych chorób z tej grupy jest galaktozemia – rzadkie zaburzenie spowodowane enzymatycznym defektem szlaku metabolicznego przekształcającego galaktozę w glukozę. U chorych z tej grupy dochodzi do różnych zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi, głównie posocznicy wywołanej E. coli u noworodków. Rzadko stwierdza się defekty fagocytozy,⁵ takie jak upośledzona chemotaksja granulocytów i upośledzona aktywność oksydazy NADPH (niezbędnej do tworzenia reaktywnych form tlenu – przyp. red.) w okresie noworodkowym.¹⁴

Większość chorób spichrzania glikogenu (GSD), czyli glikogenoz, polega na zaburzeniu rozkładu glikogenu. Najczęstsza w tej grupie jest GSD1a (von Gierkego) wywołana defektem enzymatycznym konwersji glukozo-6-fosforanu do glukozy. Choroba objawia się hipoglikemią i kwasicą mleczanową, a jak wspomniano wcześniej, duże stężenie mleczanu może prowadzić do niedoboru odporności.^10,12 Niektóre choroby z grupy GSD są bardziej podatne na dekompensację niż inne, dlatego należy unikać opóźnień w realizacji szczepień.⁶ Stałą cechą GSD1b, niedoboru transportera glukozo-6-fosforanu, jest wrodzona neutropenia i zaburzenia czynności neutrofili składające się na pierwotny niedobór odporności.¹⁴ Neutrofile podlegają nasilonej apoptozie, co prowadzi do wczesnej neutropenii.¹⁴ W związku z tym u pacjentów z tej grupy często występują nawracające zakażenia bakteryjne.²⁴ Niedawno stwierdzono, że empagliflozyna – doustny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), zarejestrowana jako lek przeciwcukrzycowy, zwiększa liczbę neutrofili u tych pacjentów.²⁵ Obserwacje te wskazują, że pacjentów z GSD1b należy koniecznie kierować na dodatkowe szczepienia, które nie są rutynowo wykonywane w ramach kalendarza szczepień.

Podsumowując, pacjentów z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów należy szczepić zgodnie z zalecanym krajowym kalendarzem szczepień.

Wrodzone zaburzenia glikozylacji

Do CDG należy około 130 rzadkich i złożonych chorób genetycznych z grupy IEM, które przebiegają z zaburzeniami immunologicznymi. Odpowiedź immunologiczna obejmuje niezliczone interakcje międzykomórkowe oraz rozpoznawanie antygenów własnych i obcych, a glikany są elementem praktycznie wszystkich składników układu odpornościowego. W związku z tym nieprawidłowa glikozylacja może prowadzić do zaburzeń odpowiedzi immunologicznej charakteryzujących się szerokim zakresem objawów klinicznych i powikłań.²⁶ Glikozylacja moduluje przekazywanie sygnałów oraz inne funkcje układu immunologicznego. U 10% pacjentów z CDG zaburzenia układu odpornościowego manifestują się zmniejszeniem stężenia immunoglobulin, defektami migracji leukocytów spowodowanymi działaniem różnych fukozylowanych ligandów selektyny oraz nieprawidłowościami w zakresie IgG i dopełniacza.¹⁴ Objawy zaburzeń immunologicznych u pacjentów z CDG są bardzo zróżnicowane – od kandydozy jamy ustnej u chorych z poza tym prawidłową czynnością układu immunologicznego do ciężkiego upośledzenia odporności prowadzącego do zagrażających życiu zakażeń. U pacjentów z ALG12-CDG obserwowano brak odpowiedzi humoralnej (wytwarzania przeciwciał) na szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi i Haemophilus influenzae typu b, a u dzieci z ATP6AP1-CDG niewytwarzanie swoistych przeciwciał w ochronnym stężeniu w odpowiedzi na szczepionkę przeciwko odrze, śwince, różyczce (MMR) i ospie wietrznej.²⁶ Brak odporności po szczepieniach ochronnych ma istotne znaczenie u dzieci z IEM, co zwiększa ich podatność na szczególnie niebezpieczne choroby. Co ciekawe, u 1 pacjenta z EXTL3-CDG z niedoborem odporności wykazano samoistną normalizację stężenia immunoglobulin i skuteczną odpowiedź na szczepienie.²⁶

Pacjentów z CDG należy regularnie szczepić. Systematycznie należy także oznaczać u nich stężenie swoistych przeciwciał, a w razie potrzeby podać im dawkę przypominającą.

Zaburzenia lizosomalne

Lizosomy to również organella niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego, odgrywające kluczową rolę w prezentacji i przetwarzaniu antygenu, wydzielaniu perforyn przez limfocyty T cytotoksyczne oraz uwalnianiu mediatorów prozapalnych przez komórki tuczne. Kilka LSD, takich jak choroba Gauchera, mukopolisacharydoza (MPS) VII i α-mannozydoza, wykazuje mieszane nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu odpornościowego, a u niektórych pacjentów dochodzi do wytwarzania dużych ilości cytokin prozapalnych, co zwiększa ich podatność na rozwój autoimmunizacji²⁷ oraz inne choroby przebiegające z immunosupresją. U pacjentów z chorobą Gauchera oraz Niemanna i Picka może się rozwinąć zespół aktywacji makrofagów. Podobnie jak pacjenci z innymi typami MPS, mogą oni wykazywać skłonność do nawracających zakażeń górnych dróg oddechowych i płuc.¹⁴ U pacjentów z α-mannozydozą dochodzi do znacznego zmniejszenia wytwarzania swoistych przeciwciał, m.in. przeciwko wirusowi polio, toksynie błoniczej i tężcowej, w związku z tym uważa się, że upośledzenie odporności w tej grupie pacjentów dotyczy zarówno komponenty humoralnej, jak i komórkowej. Podobne zmiany wykazano u myszy z niedoborem ß-glukuronidazy, zwierzęcego modelu MPS VII.²⁸

Pacjentów z zaburzeniami lizosomalnymi należy regularnie szczepić. Ze względu na akumulację substratów w różnych narządach, zwłaszcza w wątrobie, śledzionie i płucach, dodatkowo wymagają oni podania szczepionki przeciwko pneumokokom, a optymalnie także przeciwko meningokokom, nawet jeśli nie są one uwzględnione w krajowych programach szczepień.

Zaburzenia purynowe i pirymidynowe

Zaburzenia purynowe i pirymidynowe obejmują dużą i niejednorodną grupę chorób będących efektem nieprawidłowej syntezy, katabolizmu lub odzyskiwania nukleozydów i nukleotydów, podstawowych elementów składowych RNA i DNA, regulacji metabolicznej przenoszenia energii, tworzenia koenzymów, przekazywania sygnałów i translacji.^29,30 Obraz kliniczny tych zaburzeń jest zróżnicowany i obejmuje objawy neurologiczne, nerkowe, hematologiczne i immunologiczne, a niektóre z nich wiążą się z niedoborem odporności. W obszernym przeglądzie Klein sklasyfikowała tę kategorię IEM jako przewlekłe, powoli postępujące zmiany, bez dekompensacji nawet w przypadku ostrych zakażeń.^3,5

Niektóre zaburzenia z tej grupy chorób wymagają jednak szczególnej uwagi. ADA jest autosomalnym, recesywnym, monogenowym zaburzeniem metabolizmu puryn, które prowadzi do gromadzenia się toksycznej deoksyadenozyny i trifosforanu deoksyadenozyny. Charakteryzuje się zróżnicowaną manifestacją kliniczną. Może przebiegać jako SCID, stanowiąc 15% wszystkich jego przypadków.^31,32 U większości dzieci w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia występują zagrażające życiu nawracające zakażenia oportunistyczne, które nieleczone mogą prowadzić do zgonu. Leczeniem z wyboru w przypadku SCID związanego z niedoborem ADA (ADA-SCID) jest enzymatyczna terapia zastępcza, którą należy stosować do czasu przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych od dawcy zgodnego pod względem HLA (lub terapii genowej – przyp. red.). Suplementację immunoglobuliny należy kontynuować do czasu zwiększenia liczby limfocytów B oraz normalizacji stężenia IgA i IgM. Po zakończeniu suplementacji immunoglobulin należy potwierdzić wytworzenie ochronnego stężenia swoistych przeciwciał w odpowiedzi na szczepienie.³³ U niemowląt ze SCID należy unikać szczepionek zawierających „żywe” drobnoustroje.

Niedobór 5-nukleotydazy pirymidynowej (P5’N-1), należący do zaburzeń pirymidynowych, jest związany z niedokrwistością hemolityczną z ziarnistościami zasadochłonnymi w erytrocytach, hemoglobinurią, powiększeniem śledziony, opóźnionym rozwojem i deficytami poznawczymi. Objawy tej choroby nasilają się w przebiegu zakażeń, a zwłaszcza niedokrwistości. Kingsley podkreślił znaczenie szczepienia przeciwko pneumokokom i meningokokom przed splenektomią.⁶ We wrodzonej acydurii orotowej lub niedoborze syntazy monofosforanu urydyny, autosomalnie recesywnym, wrodzonym zaburzeniu metabolizmu pirymidyny, prowadzącym do nadmiernego gromadzenia kwasu orotowego, współwystępują nieprawidłowości w zakresie odporności komórkowej oraz zmniejszenie stężenia IgA i IgG. Zaleca się pełną realizację szczepień, a dodatkowo także szczepienie przeciwko grypie.

Biorąc pod uwagę obraz kliniczny opisanych chorób przebiegających z zaburzeniami immunologicznymi i zaostrzeniami w trakcie infekcji, zaleca się realizację pełnych schematów szczepień, z corocznym podawaniem szczepionki przeciwko grypie w celu zapobiegania powikłaniom z powodu zakażeń. W kontekście zaburzeń odpowiedzi immunologicznej istotne znaczenie może mieć zmniejszona skuteczność szczepionek, dlatego wskazane jest rozważenie oznaczania stężenia swoistych przeciwciał w surowicy.⁶

Przeszczepienie wątroby i szpiku u pacjentów z IEM

Skutecznym leczeniem niektórych chorób z grupy IEM, takich jak zaburzenia cyklu mocznikowego, kwasica organiczna, zaburzenia przemiany aminokwasów, GSD i LSD, może być przeszczepienie wątroby lub szpiku. Metoda ta zwykle jest zarezerwowana dla pacjentów z zagrażającymi życiu zaostrzeniami choroby mimo odpowiedniego leczenia oraz z przewlekłymi chorobami przebiegającymi z postępującą neurodegeneracją. Wczesne przeszczepienie wątroby poprawia przeżycie pacjentów,^34,35 z odsetkiem przeżywalności wynoszącym 90% po 5 i 10 latach.³⁶ Zastosowanie immunosupresji umożliwia skuteczne przeszczepienie i zapobiega odrzuceniu przeszczepu.

W okresie okołoprzeszczepowym wytwarzanie i przeżycie komórek pamięci wchodzących w skład odpowiedzi humoralnej jest zmniejszone, w porównaniu z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym,³⁷ a każde zakażenie może prowadzić do ciężkiego i zagrażającego życiu zdarzenia. Podanie przed przeszczepieniem dawek przypominających szczepionek może wzmocnić odpowiedź na wcześniejsze szczepienia, zwiększając wytwarzanie i wydajność komórek pamięci.^37,38

U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu obserwuje się złożony niedobór odporności, obejmujący odpowiedź humoralną i komórkową, przy czym normalizacja czynnościowa obu tych składowych trwa co najmniej rok.^39,40 Uznaje się, że biorcy przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych stają się immunokompetentni po 24 miesiącach, o ile nie są leczeni immunosupresyjnie i nie rozwinęła się u nich choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD).³⁹ Stężenie przeciwciał po przeszczepieniu szpiku wykazuje tendencję do ciągłego zmniejszania się pomimo przywrócenia prawidłowej czynności układu odpornościowego.³⁹

Zgodnie z wieloma wytycznymi ≥2 tygodnie przed zaplanowanym przeszczepieniem wątroby lub szpiku i/lub rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zaleca się zaszczepić każdego pacjenta, w tym „żywymi” szczepionkami, takimi jak MMR, przeciwko ospie wietrznej i rotawirusom.^37,39,41 Po przeszczepieniu konieczne jest też podanie dawek przypominających większości szczepionek i monitorowanie stężenia swoistych przeciwciał.^37,39,41 W przeszłości szczepionki MMR i przeciwko ospie wietrznej były przeciwwskazane u dzieci po przeszczepieniu, jednak nowsze badania wykazały, że są one bezpieczne i skuteczne u biorców przeszczepu, u których nie stwierdza się ciężkiej immunosupresji.⁴² Mimo to większość wytycznych nie zaleca podawania „żywych” szczepionek pacjentom po przeszczepieniu.

Podsumowując, zaleca się pełne szczepienie pacjentów z IEM ≥2 tygodnie przed przeszczepieniem wątroby lub komórek hematopoetycznych oraz ponowne szczepienie po uzyskaniu immunokompetencji, z wyłączeniem „żywych” szczepionek po przeszczepieniu (u biorców przeszczepu komórek krwiotwórczych można rozważyć szczepienie MMR i przeciwko ospie wietrznej po upływie 24 mies. od przeszczepienia, przy braku GvHD i immunosupresji – przyp. red.). Dodatkowo zaleca się monitorowanie stężenia przeciwciał przeciwko antygenom szczepionek podawanych przed przeszczepieniem oraz po przeszczepieniu w celu określenia, czy konieczne jest podanie dawek przypominających niektórych szczepionek.

W którym miejscu jesteśmy obecnie?

Dostępnych jest coraz więcej danych dotyczących szczepień dzieci z IEM, choć brakuje oficjalnych wytycznych. AAP Committee of Infectious Diseases zaleca, aby dzieci z zaburzeniami metabolicznymi szczepić zgodnie z ogólnym kalendarzem szczepień, ale po konsultacji specjalistycznej.⁴³ Specjaliści w dziedzinie IEM zwykle samodzielnie podejmują decyzje dotyczące każdego pacjenta, zwłaszcza że ryzyko dekompensacji różni się pomiędzy grupami (UCD w porównaniu z LSD), w ramach tej samej grupy (niedobór transkarbamylazy ornityny w porównaniu z argininemią), pomiędzy pacjentami z takimi samymi zaburzeniami (kwasica izowalerianowa), a nawet u tego samego dziecka w zależności od jego wieku, liczby wcześniejszych dekompensacji, ich stopnia ciężkości, stanu odżywienia i wielu innych indywidualnych czynników.

Zdecydowana większość autorów artykułów opublikowanych w ostatniej dekadzie zaleca szczepienie dzieci z IEM po uwzględnieniu zaburzeń leżących u podstaw poszczególnych chorób metabolicznych. W 2019 roku Schmidt i Miller dokonały retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej dzieci w wieku ≤18 lat z IEM i podzieliły je na grupy w zależności od ryzyka wystąpienia ostrej dekompensacji metabolicznej („w stabilnym stanie” i „w najcięższym stanie”).¹⁸ Autorki porównały liczbę wizyt na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) i hospitalizacji w okresie przed szczepieniem (30 dni przed podaniem szczepionki – przyp. red.) oraz po szczepieniu (31–70 dni po podaniu szczepionki – przyp. red.) z częstością poszczególnych wizyt na SOR i hospitalizacji (w okresie 0–30 dni po podaniu szczepionki – przyp. red.), w tym niezależnie od podziału na grupy, nie wykazując zwiększenia częstości wizyt na SOR i hospitalizacji po szczepieniu (do 30 dni po szczepieniu – przyp. red.). Jednak u pacjentów zakwalifikowanych do grupy „w najcięższym stanie” odnotowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka wizyt na SOR. W związku ze zbyt małą liczebnością tej kohorty trudno jest określić znaczenie i implikacje kliniczne wyników tego badania.

Klein i wsp. uzyskali podobne wyniki w grupie 271 pacjentów z IEM obserwowanych przez 17 lat.³ Nie znaleziono danych potwierdzających zwiększenie ryzyka przełomu metabolicznego po szczepieniu. W małej grupie pacjentów „w najbardziej zaawansowanym stanie” w wieku 1–4 lat wykazano jedynie zwiększone ryzyko hospitalizacji w 14. dobie po szczepieniu. Należy podkreślić, że ogółem w ciągu 17 lat hospitalizacji wymagało tylko 11 pacjentów, bez jednoczesnych wizyt na SOR, a różnica była nieistotna statystycznie. Nie wskazano konkretnej szczepionki zwiększającej to ryzyko. U młodszych pacjentów (do ukończenia 1. rż.) „w najbardziej zaawansowanym stanie” nie stwierdzono zwiększenia ryzyka wizyty na SOR lub hospitalizacji. Jest to sprzeczne z poglądem, że zaburzenia o typie intoksykacji, takie jak kwasica organiczna, z wiekiem stają się mniej podatne na występowanie przełomów metabolicznych. Kingsley i wsp. zalecają szczepienia zgodnie z pełnym schematem, ale pod ścisłą obserwacją w uzasadnionych przypadkach (np. u pacjentów z kwasicą glutarową typu 1).⁶

Szczególne zagadnienia i zalecenia dotyczące szczepień przeciwko grypie u pacjentów z IEM

U pacjentów z IEM zaleca się coroczne szczepienie przeciwko grypie w celu zapobiegania jej powikłaniom i dekompensacji metabolicznej wywołanej gorączką.⁵ Zapobieganie grypie u dzieci z IEM wiąże się jednak z pewnym ryzykiem, ponieważ samo podanie szczepionki może prowadzić do zdarzeń niepożądanych (np. gorączki), które mają niekorzystny wpływ na chwiejną równowagę metaboliczną. Skuteczność szczepionki przeciwko grypie może być również mniejsza u pacjentów z IEM przebiegającymi z niedoborem odporności.⁴⁴ Esposito i wsp. zebrali dane dotyczące immunogenności, bezpieczeństwa i tolerancji 3-walentnej, inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (IIV-3) u dzieci z IEM obarczonymi ryzykiem dekompensacji. Autorzy wykazali, że IIV-3 podana dzieciom w stabilnym stanie klinicznym z IEM potencjalnie związanymi z upośledzeniem odporności (np. zaburzeniem metabolizmu aminokwasów i kwasicą metylomalonową) wzbudza adekwatną odpowiedź w zakresie wytworzenia przeciwciał. Chociaż pacjenci z tej grupy teoretycznie są obarczeni ryzykiem dekompensacji metabolicznej, szczepienie przeciwko grypie okazało się bezpieczne i dobrze tolerowane – działania niepożądane po podaniu IIV-3 występowały u nich z taką samą częstością jak w grupie kontrolnej.⁴⁴

Te wstępne dane dodatkowo¹⁸ uzasadniają zalecenie corocznego szczepienia przeciwko grypie dzieci z IEM. Wymagają one jednak potwierdzenia w większych, wieloośrodkowych badaniach obejmujących pacjentów z różnymi typami IEM, porównujących dzieci z IEM „w najcięższym stanie”, „z przewlekłymi zaburzeniami” i „w stabilnym stanie”, a także zdrowe osoby w podobnym wieku. Tylko takie informacje mogą upewnić lekarzy, że wybrali optymalny sposób i moment szczepienia u dzieci z IEM w celu ochrony przed chorobami, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, nie zagrażając równowadze metabolicznej.⁵

Ograniczone dane dotyczące szczepienia przeciwko COVID-19 pacjentów z IEM

COVID-19 może prowadzić do dekompensacji metabolicznej, co opisano u pojedynczych chorych.⁴⁵ Ze względu na zwiększone ryzyko powikłań, w tym przełomu metabolicznego, oraz dużą śmiertelność w różnych grupach ryzyka (otyłość, ciąża, przewlekła obturacyjna choroba płuc, nadciśnienie tętnicze i wiele innych), European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (metabERN) zaleca, aby pacjentów z IEM szczepić przeciwko COVID-19.⁴⁶ W związku z tym British Columbia Centre for Disease Control sformułowało podobne zalecenia, podkreślając, że korzyści ze szczepienia przeciwko COVID-19 u pacjentów z niestabilnymi metabolicznie IEM przewyższają teoretyczne ryzyko dekompensacji metabolicznej po szczepieniu.^47,48

Podsumowanie

Zaburzenia z grupy IEM stanowią bardzo niejednorodną grupę: niektóre stwarzają duże ryzyko wystąpienia przełomów metabolicznych, a inne przebiegają przewlekle (w sposób postępujący). Zaburzenia o typie intoksykacji są podatne na przełomy metaboliczne, szczególnie u niemowląt i małych dzieci, a jednymi z ich najczęstszych czynników wywołujących są zakażenia. Dzięki szczepieniom wykonywanym w pierwszych latach życia obecnie niektóre z tych zakażeń występują znacznie rzadziej. Wielu rodziców, a także personel medyczny opiekujący się dziećmi z IEM, wykazuje niezdecydowanie lub niechęć do szczepień ze względu na ryzyko przełomu metabolicznego w konsekwencji niepożądanych zdarzeń po szczepieniu, pomijając duże ryzyko dekompensacji z powodu zakażeń, którym można zapobiec. Opublikowane w ostatnich latach dane potwierdzają bezpieczeństwo szczepionek u pacjentów z IEM, w tym zawierających „żywe” wirusy. Wykazano, że obawy dotyczące występowania przełomów metabolicznych są nieuzasadnione, nawet w grupach dużego ryzyka, takich jak pacjenci z UCD. Niezbędne jest jednak zachowanie środków bezpieczeństwa, a przede wszystkim upewnienie się, że stan metaboliczny pacjenta w czasie szczepienia jest stabilny. Z uwagi na niedobory odporności stwierdzane w przebiegu niektórych IEM konieczna jest też weryfikacja stężenia swoistych przeciwciał i podjęcie decyzji o podaniu dawki przypominającej lub dodatkowym podaniu określonej szczepionki w zależności od stwierdzonego niedoboru odporności.

Podsumowując, szczepionki są bezpieczną i ważną metodą zapobiegania zakażeniom oraz dekompensacji metabolicznej u pacjentów z IEM. Zalecamy pełne szczepienie pacjentów z IEM, w tym szczepionkami przeciwko pneumokokom i inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie, a w razie potrzeby wykonanie szczepienia na podstawie badań serologicznych. Jednak pacjentom z IEM poddawanym przeszczepieniu wątroby lub komórek hematopoetycznych szpiku, a także z IEM objawiającymi się SCID (takimi jak ADA lub niedobór AK2), nie należy podawać szczepionek „żywych”.

Komentarz

dr n. med. Agnieszka Chrobot
Poradnia Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Dziecięcy w Bydgoszczy

prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Szczepienia są jednym z najważniejszych osiągnięć światowej medycyny. Są metodą zapobiegania chorobom zakaźnym nie tylko w populacji ogólnej, ale także w grupach ryzyka pacjentów dotkniętych szczególnymi chorobami podstawowymi, m.in. wrodzonymi wadami metabolizmu (IEM).
Do tej pory ukazało się niewiele prac dotyczących szczepień u osób z IEM, co czyni komentowany artykuł cennym uzupełnieniem wiedzy dla lekarzy zajmujących się tą wyjątkową grupą pacjentów, ale także dla osób na co dzień zaangażowanych w realizację szczepień ochronnych.
Nie ulega wątpliwości, że dla chorych z IEM choroba zakaźna stanowi duże ryzyko utraty kontroli nad równowagą biochemiczną organizmu. Szczególnie dla osób dotkniętych IEM z grupy chorób przebiegających z intoksykacją metaboliczną (aminoacydopatie, acydurie organiczne, defekty cyklu mocznikowego, zaburzenia metabolizmu węglowodanów), ale także chorych z defektami ß-oksydacji kwasów tłuszczowych i cytopatiami mitochondrialnymi, choroba infekcyjna przebiegająca z gorączką, odwodnieniem lub niedostateczną podażą energii może wywołać dekompensację metaboliczną. Sytuacje wzmagające katabolizm, w tym stany ograniczające przyjmowanie substratów energetycznych, takie jak wymioty, niechęć do jedzenia czy biegunka, często towarzyszące chorobom infekcyjnym, sprzyjają nasileniu procesów katabolicznych. W niektórych wrodzonych chorobach metabolicznych (np. w kwasicy glutarowej typu 1) nawet łagodnie przebiegająca choroba infekcyjna może być przyczyną pierwszorazowej, gwałtownej manifestacji klinicznej. Wielu autorów podkreśla, że korzyści z przeprowadzonych szczepień w tej grupie pacjentów przeważają nad teoretycznym ryzykiem wyzwolenia dekompensacji metabolicznej w wyniku szczepienia.
Autorzy artykułu słusznie zauważają, że mimo braku jednoznacznych zaleceń dotyczących szczepień ochronnych u dzieci z IEM, zgodnie ze stanowiskiem Komitetu ds. Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrii, pacjenci ci powinni być objęci krajowym programem powszechnych szczepień.¹ Okazuje się jednak, że w wyniku przedłużonych okresów stabilizacji metabolicznej chorych w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia, a także w zawiązku z obawami rodziców (a często także lekarzy), co do ryzyka dekompensacji metabolicznych towarzyszących tej procedurze, w niektórych ośrodkach często opóźnia się zarówno podanie pierwszych dawek, jak i realizację całego schematu szczepień. W niektórych przypadkach niepotrzebnie wydłuża to okres podatności na zachorowanie na choroby infekcyjne i ich cięższy przebieg.^2,3 O ile można zrozumieć te obawy w odniesieniu do grupy chorób przebiegających z intoksykacją metaboliczną, warto przywołać badanie Klein i wsp. z 2011 roku, którzy w grupie 271 dzieci z różnymi typami IEM nie potwierdzili zwiększonej, w porównaniu z grupą kontrolną, liczby koniecznych wizyt lekarskich lub hospitalizacji związanych ze zdarzeniami niepożądanymi w pierwszych 30 dniach po szczepieniu.⁴ Z drugiej strony, ci sami autorzy zauważyli tendencję do częstszych hospitalizacji 2 tygodnie po szczepieniach wśród najmłodszych dzieci, najbardziej niestabilnych metabolicznie, ale z uwagi na małą liczebność tej grupy sami zalecają ostrożną interpretację tych danych. Jest to jednak ta sama grupa dzieci, które mogą być szczególnymi beneficjentami szczepień ochronnych, jako najlepszej metody zapobiegania chorobom zakaźnym niosącym ze sobą szczególnie duże ryzyko dekompensacji metabolicznej. Do chorób metabolicznych obarczonych mniejszym ryzykiem stanów katabolizmu, które mogą towarzyszyć szczepieniom ochronnym, należą niektóre choroby spichrzeniowe, na przykład większość mukopolisacharydoz.
W warunkach polskich dla prawidłowego i bezpiecznego prowadzenia szczepień ochronnych u pacjentów z IEM konieczna jest współpraca lekarza POZ ze specjalistami pediatrii metabolicznej sprawującymi opiekę nad tymi chorymi. Warto pamiętać o odrębnym przebiegu i specyfice chorób metabolicznych oraz o możliwej zmiennej reakcji na szczepienie w zależności od wyrównania metabolicznego i wieku chorego. Młodsi pacjenci, z większym tempem przemian metabolicznych, mogą być bardziej wrażliwi na czynniki sprzyjające niepożądanym reakcjom poszczepiennym, w tym dekompensacji metabolicznej. Zarówno na lekarzu POZ, jak i na specjaliście pediatrii metabolicznej spoczywa obowiązek rozmowy z rodzicami dziecka na temat planowanego kalendarza szczepień, z uwzględnieniem szczepień obowiązkowych oraz zalecanych (meningokoki, ospa wietrzna, grypa).
Szczególnego podejścia wymagają pacjenci z IEM przebiegającymi z niedoborami odporności (zaburzenia glikozylacji białek, niektóre choroby spichrzania glikogenu, zaburzenia metabolizmu puryn i pirymidyn, w tym ciężki złożony niedobór odporności [SCID] w niedoborze deaminazy adenozyny, zespół Bartha, acydurie organiczne, α-mannozydoza i inne). Jest to grupa chorych, którzy z racji zaburzeń immunologicznych, mogą być z jednej strony wyjątkowo podatni na choroby infekcyjne i ich powikłania, a z drugiej mogą inaczej odpowiadać na szczepienia i wymagać ustalenia indywidualnego kalendarza szczepień. Konieczność bardzo indywidualnego podejścia dotyczy też chorych z IEM przed planowanym przeszczepieniem narządów lub po planowanym przeszczepieniu, a także po usunięciu śledziony. W obu tych grupach nie do przecenienia jest opinia i współpraca immunologa z możliwością wspólnej dyskusji na temat zasadności weryfikacji immunologicznej skuteczności szczepień (ocena stężenia swoistych przeciwciał w surowicy po szczepieniu) czy konieczności podawania dawek przypominających.
Należy podkreślić, że specjalista immunolog lub pediatra metaboliczny pełni rolę doradcy, natomiast bezpośrednią kwalifikacją i realizacją szczepień zajmuje się lekarz rodzinny lub pediatra w poradni rejonowej, który bada dziecko bezpośrednio przed szczepieniem. Z punktu widzenia pediatry metabolicznego pacjent z IEM zakwalifikowany do szczepienia powinien:

• być w stabilnym okresie swojej choroby podstawowej
• nie powinien mieć cech infekcji (w tym gorączki)
• przed szczepieniem powinien spożyć posiłek uwzględniający również preparaty stosowane w leczeniu żywieniowym niektórych chorób metabolicznych.