Szczepienie osób z ostrymi chorobami układu nerwowego o podłożu zapalnym i immunologicznym

04.11.2022
Na podstawie: Vaccination in acute immune-mediated/inflammatory disorders of the central nervous system
Sophia Bakhtadze, Ming Lim, Dana Craiu, Cristina Cazacu
komentarz: dr n. med. Marta Zawadzka
European Journal of Paediatric Neurology, 2021; 34: 118–122

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Komentarz: dr n. med. Marta Zawadzka, Klinika Neurologii Rozwojowej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: CDC – Centers for Disease Control and Prevention, EPC (epilepsia partialis continua) – padaczka częściowa ciągła, FIRES (febrile infection related epilepsy syndrome) – zespół padaczkowy zależny od infekcji przebiegającej z gorączką, HLA (human leukocyte antigens) – ludzkie antygeny leukocytarne, JE (Japanese encephalitis) – japońskie zapalenie mózgu, NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) – receptor N-metylo-D-asparaginianu, OUN – ośrodkowy układ nerwowy, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

Translated from Eur. J. Paediatr. Neurol. 34, Bakhtadze S., Lim M., Craiu D., Cazacu C. Vaccination in acute immune-mediated/inflammatory disorders of the central nervous system: 118–122, doi: 10.1016/j.ejpn.2021.07.011. © 2021 European Paediatric Neurology Society, with permission from Elsevier Ltd.

Streszczenie

W artykule opisano zagadnienia dotyczące szczepień i autoimmunizacyjnych zaburzeń OUN, w tym narkolepsji, zapalenia mózgu z przeciwciałami przeciwko NMDAR, zapalenia mózgu Rasmussena i FIRES. Poza tym omówiono padaczki uwarunkowane immunologicznie, związane z autoimmunizacyjnymi chorobami OUN oraz wskazania i przeciwwskazania do szczepień u osób, u których rozpoznano te zaburzenia.

Istnienie związku między zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) a szczepieniami rozważa się od czasu prowadzenia szczepień przeciwko wściekliźnie w 1889 roku, kiedy u zaszczepionych osób obserwowano objawy neurologiczne w postaci porażeń.1 Następnie opisano przypadki zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB), bólu głowy i zaburzeń demielinizacyjnych wywołanych szczepieniami, a kontrowersje związane ze zdarzeniami niepożądanymi po szczepieniach, obejmujące uwarunkowane immunologicznie zaburzenia OUN, doprowadziły do utworzenia różnych systemów raportowania zdarzeń niepożądanych, takich jak Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) powołanego wspólnie przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC) i Food and Drug Administration (FDA), Vaccine Safety Datalink (VSD) we współpracy CDC z 8 instytucjami udzielającymi świadczeń zdrowotnych oraz sieć Clinical Immunization Safety Assessment (CISA).

W 1994 roku Stratton i wsp. opublikowali pierwszy raport o związku między różnymi szczepionkami (np. przeciwko błonicy, tężcowi, doustną szczepionką przeciwko polio) a chorobami autoimmunizacyjnymi (np. ZGB, cukrzycą typu 1 i stwardnieniem rozsianym [w raporcie opracowanym przez Institute of Medicine stwierdzono m. in., że dostępne dane przemawiają za odrzuceniem związku przyczynowego między szczepieniem przeciwko błonicy i tężcowi a encefalopatią, napadami skłonów i zespołem nagłej śmierci niemowlęcia oraz że dostępne dane przemawiają za obecnością związku przyczynowego między szczepieniem przeciwko błonicy i tężcowi a ZGB i zapaleniem nerwu ramiennego – przyp. red.]).2 Mechanizm działania prawie wszystkich szczepionek (choć zależy od typu szczepionki) polega na pobudzaniu układu odpornościowego gospodarza, dlatego ewentualne wzbudzenie reakcji autoimmunizacyjnej w wyniku zaszczepienia nie powinno być zaskakujące. Etiologia i mechanizmy wyzwalające choroby autoimmunizacyjne są nadal niejasne, jednak niektóre badania sugerują, że składniki szczepionek (inaktywowane wirusy, bakterie lub żywe drobnoustroje) lub nałożenie się infekcji dzikim drobnoustrojem może wywołać chorobę autoimmunizacyjną u predysponowanych genetycznie osób.3,4

W ostatnich latach zebrano dużo danych na temat oddziaływania szczepień na układ immunologiczny, chociaż ich faktyczny wpływ na autoimmunizację nie został w pełni wyjaśniony.5 Postuluje się, że proces autoimmunizacyjny mogą wywołać lub nasilić antygeny szczepionkowe, a także adiuwanty stosowane w celu zwiększenia odpowiedzi na nie.6 Co ważne, związek pomiędzy szczepionkami a autoimmunizacją ma podwójny charakter.7 Wiadomo, że szczepienia zapobiegają infekcjom, ale mogą również wyzwolić autoimmunizację, co obserwuje się zdecydowanie rzadziej. Tylko nieliczne przypadki niektórych chorób autoimmunizacyjnych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń, zapalenie skórno-mięśniowe, ZGB, można rozważać jako powiązane ze szczepieniami, jednak wymaga to potwierdzenia.

W wyjaśnieniu patofizjologii zdarzeń niepożądanych po szczepieniach dotyczących układu nerwowego rozważa się różne mechanizmy. Jeżeli peptyd lub epitop zawarty w szczepionce jest podobny pod względem molekularnym do własnych antygenów gospodarza (np. do białka zasadowego mieliny), mogłoby to zapoczątkować proces autoimmunizacyjny, na przykład po podaniu szczepionki rekombinowanej (takiej jak szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) lub zawierającej antenuowane wirusy (takiej jak doustna szczepionka przeciwko polio).6 Ten proces, często określany jako mimikra molekularna, powoduje reakcję krzyżową układu odpornościowego gospodarza aktywowaną szczepieniem. Inny mechanizm zdarzeń niepożądanych ze strony układu nerwowego uwarunkowanych immunologicznie po podaniu szczepionek, to aktywacja autoreaktywnych komórek odpornościowych przez cytokiny uwalniane przez komórki gospodarza po śmierci komórek spowodowanej przez zakażenie wirusowe. Badania nad zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego występujących po szczepieniu wskazują na aktywację autoreaktywnych limfocytów przez różne szczepionki, co powoduje nasilone i rozsiane zmiany demielinizacyjne w obrębie OUN. Takie autoreaktywne limfocyty T można wykryć we krwi, grasicy i obwodowych narządach limfatycznych zdrowych osób. Przypuszcza się, że powstały one w wyniku wcześniejszego uczulenia układu immunologicznego przez antygeny OUN na skutek przełamania bariery krew–mózg, jednak pozostawały „poniżej poziomu aktywacji”, gdy zachowane było zjawisko autotolerancji. Limfocyty mogą pozostać nieaktywne na skutek supresyjnego działania cytokin. W tabeli 1 podsumowano mechanizm działania różnych szczepionek.8

Tabela 1. Rodzaje szczepionek i ich mechanizm działaniaa
„zabite”, zawierające całe drobnoustroje: przeciwko krztuścowi, poliomyelitis, grypie, wściekliźnie Szczepionki przygotowane z całych, „zabitych” drobnoustrojów zwykle wzbudzają odpowiedź adaptacyjną, którą można ocenić na podstawie oznaczenia stężenia przeciwciał, oraz trudniejszą do oceny ilościowej odpowiedź limfocytów T. Odpowiedź ta może z czasem zanikać lub być nieskuteczna w przypadku zmutowania wirusa (jak w przypadku wirusa grypy).
zawierające „żywe”, atenuowane wirusy: przeciwko grypie (donosowa), odrze, śwince, różyczce, poliomyelitis (doustna), rotawirusom (RotaTeq), ospie wietrznej i żółtej gorączce Takie szczepionki mają pobudzać układ immunologiczny tak jak naturalne zakażenie, jednak bez wywoływania choroby. Gdy dojdzie do ekspozycji na antygen szczepionkowy, wzbudzana jest odporność podobna do tej nabytej po chorobie.
skoniugowane: przeciwko Hib, meningokokom, pneumokokom Szczepionki te opracowano, łącząc słabe antygeny polisacharydowe z nośnikami białkowymi. Takie połączenie umożliwia wzbudzenie silniejszej odpowiedzi immunologicznej. Tę metodę często stosuje się przy szczepionkach zawierających polisacharydy bakterii przeznaczonych do zapobiegania inwazyjnym chorobom bakteryjnym.
rekombinowane: przeciwko WZW typu B W opracowaniu tych szczepionek wykorzystuje się wektory, do których wprowadza się gen kodujący antygen. Wektory są często wirusami o bardzo małej wirulencji. Po podaniu szczepionek rekombinowanych rzadko obserwuje się zdarzenia niepożądane. (...)
a Opublikowano dzięki uprzejmości Miravalle’a i Schreiner.

Predyspozycja genetyczna może być ważnym czynnikiem rozwoju zaburzeń autoimmunizacyjnych po szczepieniu.9 Niektóre badania sugerują związek pomiędzy wariantami genetycznymi w rodzinie genów ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA) a potencjalną aktywacją procesów autoimmunizacyjnych przez szczepienia. Wśród tych wariantów HLA wymienia się HLA DRB1, HLA DRB2, HLA DR4, HLA i DRQ8, które są zaangażowane w procesy autoimmunizacyjne, takie jak wykrywanie i usuwanie antygenów w czasie infekcji.10 Niełatwo jednak oszacować wpływ tych czynników, dlatego ich zastosowanie w praktyce klinicznej jest utrudnione, gdy przedstawia się pacjentowi bilans ryzyka i korzyści.

W tym przeglądzie narracyjnym omówiono związek pomiędzy szczepieniami a narkolepsją, a także potencjalny związek pomiędzy szczepieniami a rozwojem zaburzeń autoimmunizacyjnych, takich jak zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR), zapalenie mózgu Rasmussena, padaczki o podłożu immunologicznym i zespół padaczkowy zależny od infekcji przebiegającej z gorączką (FIRES). Dane przedstawione w artykule pozyskano z badań opublikowanych w języku angielskim, dostępnych w bazach Ovid Medline, PubMed, GoogleScholar, Scopus i Cochrane. Do wyszukiwania badań wykorzystano hasła: „szczepienie i autoimmunizacja”, „zdarzenia niepożądane po szczepieniach” oraz „choroby autoimmunizacyjne układu nerwowego”. Sprawdzono wszystkie pozycje piśmiennictwa i artykuły przeglądowe na temat narkolepsji, w tym również teksty dostępne na stronach internetowych National Institute for Health and Welfare (THL) w Finlandii, Medical Products Agency (MPA) w Szwecji, Norwegian Medicines Agency, Health Protection Surveillance Centre (HPSC) w Irlandii, Public Health England, Agence Nationale de Securite des Medicaments et des Produits de Sante (ANMS) we Francji i European Centre for Disease Control (ECDC).

Dla każdej choroby autorzy artykułu poszukiwali odpowiedzi na następujące pytania:

  1. Czy szczepienie może wywołać swoistą chorobę autoimmunizacyjną OUN w postaci ostrego zaburzenia, stanowiącego zespół okołoszczepienny, lub późnego zdarzenia niepożądanego, stanowiącego zespół poszczepienny?
  2. Czy szczepienie może zaostrzyć objawy albo wyzwolić nawrót już rozpoznanej choroby zapalnej OUN (lub choroby układowej) i czy można przygotować zalecenia dotyczące szczepień dla konkretnej jednostki chorobowej?

W artykule opisano także czynniki, które należy uwzględnić przy kwalifikacji do szczepień dzieci z autoimmunizacyjnym zapaleniem mózgu i padaczką o podłożu immunologicznym. Należy zauważyć, że zapalenie mózgu bez stwierdzonych przeciwciał, chociaż jest jednoznaczną jednostką kliniczną,11 nie było przedmiotem żadnej z powyższych analiz, ponieważ wszystkie założenia dotyczyły możliwych reakcji krzyżowych ze znanymi antygenami powierzchniowymi komórek układu nerwowego.

Czy szczepienie może wywołać swoistą chorobę autoimmunizacyjną OUN w postaci ostrego zaburzenia, jako zespół okołoszczepienny, lub późnego zdarzenia niepożądanego, jako zespół poszczepienny?

Narkolepsja

Narkolepsja to choroba układu nerwowego objawiająca się zaburzeniami snu, które mogą pogorszyć jakość życia. Narkolepsja jest rzadką chorobą występującą z częstością 1/2000 osób. Początek przypada na wiek 10–25 lat, ale często rozpoznaje się ją z opóźnieniem lub ustala się błędne rozpoznanie. Narkolepsja charakteryzuje się nasiloną sennością w ciągu dnia oraz „napadami snu” lub trudną do powstrzymania potrzebą zasypiania, a także nieefektywnym, przerywanym snem w nocy. Wyróżnia się dwa typy narkolepsji. Typ 1 jest częstszy, w jego przebiegu występuje tzw. katapleksja, czyli nagła utrata napięcia mięśniowego. W ciągu dnia pojawiają się epizody ekstremalnej senności i katapleksji, których przyczyną jest małe stężenie białka hipokretyny (określanej czasem jako oreksyna). Typ 2 przebiega bez katapleksji, a stężenie hipokretyny jest zwykle prawidłowe. Przypuszcza się, że przyczyną narkolepsji typu 1 jest zniszczenie przez proces autoimmunizacyjny neuronów podwzgórza produkujących hipokretynę. Uzasadnieniem tej hipotezy są genetyczne i środowiskowe czynniki związane z chorobą. Spośród autoimmunizacyjnych chorób układu nerwowego narkolepsja jest najsilniej związana z układem HLA, jednak nie ma danych bezpośrednio potwierdzających hipotezę procesu autoimmunizacyjnego. Narkolepsję rozpoznaje się na podstawie oceny klinicznej, elektrofizjologicznej i biologicznej, jednak potrzebne jest wdrożenie prostszych i szybszych procedur diagnostycznych. Dostępne są różne leki do objawowego leczenia narkolepsji, ale nie ma metody pozwalającej zatrzymać lub spowolnić rozwój choroby.12

Opisano występowanie narkolepsji w związku ze szczepieniem przeciwko grypie pandemicznej H1N1. Partinen i wsp. jako pierwsi zauważyli gwałtowne zwiększenie zapadalności na narkolepsję w latach 2009–2010 wśród fińskich dzieci i nastolatków zaszczepionych preparatem Pandemrix z adiuwantem AS03.13 Następnie szwedzka agencja leków Medicine Product Agency (MPA) i fiński National Institute for Health and Welfare (THL) odnotowały 12 przypadków narkolepsji po podaniu szczepionki Pandemrix.14 Zwiększone ryzyko narkolepsji po szczepieniu, w porównaniu z nieszczepionymi dziećmi, odnotowano w wielu europejskich krajach.15 W niedawno opublikowanej metaanalizie, w której uwzględniono 376 zaszczepionych i 95 nieszczepionych dzieci i nastolatków, stwierdzono 5–14-krotnie większą zapadalność u osób zaszczepionych preparatem Pandemrix.16

Ponieważ adiuwanty szczepionkowe, które są charakterystyczne dla różnych rodzajów szczepionek, istotnie zwiększają odpowiedź na szczepienie, według jednej z pierwszych hipotez przyczyniały się one do wystąpienia narkolepsji po szczepieniu.15,17 Po podaniu preparatu Pandemrix zawierającego adiuwant AS03 obserwowano 10-krotnie większe stężenia przeciwciał w teście hamowania hemaglutynacji niż po zastosowaniu szczepionki Celvapan bez adiuwantu.18 Wyzwolenie autoimmunizacji to proces często złożony i wieloczynnikowy, i nie jest zaskakujące, że po pierwsze, Pandemrix nie wpływał na rozwój innych chorób autoimmunizacyjnych u zaszczepionych osób19 i po drugie, nie obserwowano zwiększenia zapadalności na narkolepsję w populacji kanadyjskiej, w której stosowano głównie preparat Arepanrix (o indentycznym składzie, jednak produkowany według nieco zmodyfikowanej metody – przyp. red.).20

Mechanizm, w jakim szczepienie preparatem Pandemrix może wywołać narkolepsję, jest zatem nadal niejasny. Jedna z koncepcji wskazuje na dysregulację układu immunologicznego i reakcję autoimmunizacyjną spowodowaną nie tylko przez szczepionkę, ale również przez zakażenie wirusem grypy A/H1N1.21,22 Co interesujące, zwiększoną zapadalność na narkolepsję obserwowano również w krajach, w których wskaźniki wyszczepialności przeciwko grypie A/H1N1 były małe (Chiny),16 co sugeruje, że zakażenie wirusem grypy faktycznie może się przyczynić do autoimmunizacji. I wreszcie, hipotezę roli białek wirusa A/H1N1 i alleli HLA DQB1*06:02 w rozwoju narkolepsji typu 1 wspierają badania epidemiologiczne, w których wykazano zwiększoną zapadalność na narkolepsję po szczepieniu przeciwko grypie A/H1N1 (Pandemrix) u osób z obecnym HLA DQB1*06:02 oraz możliwość wystąpienia u osób z narkolepsją reakcji krzyżowej między swoistymi dla hipokretyny limfocytami T CD4+ T a białkami wirusa grypy A/H1N1.16

W odpowiedzi na powyższe zdarzenia, jakie miały miejsce w Europie, CDC dokonały przeglądu danych z VAERS i VSD, nie stwierdzając żadnego związku między zarejestrowaną w USA szczepionką przeciwko grypie pandemicznej lub sezonowej a narkolepsją. W 2014 roku CDC opublikowały badanie oceniające występowanie narkolepsji po szczepieniu przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1 lub szczepionce przeznaczonej na sezon epidemiczny grypy 2010–2011 (obie zawierały antygeny szczepu H1N1 2009). W badaniu uwzględniono >650 000 zaszczepionych przeciwko grypie pandemicznej oraz >870 000 osób zaszczepionych przeciwko grypie sezonowej. Stwierdzono, że stosowane w USA szczepionki przeciwko grypie zawierające antygeny szczepu H1N1 2009 nie zwiększają ryzyka narkolepsji (wiele z tych preparatów stosuje się także w Polsce – przyp. red.).

W 2018 roku zespól badawczy, w tym naukowcy z CDC, opublikowali dane dotyczące bezpieczeństwa szczepionek przeciwko grypie pandemicznej z adiuwantami (Arenaprix-AS03, Focetria-MF59 i Pandemrix-AS03) zebrane z 10 ośrodków z różnych krajów. Nie stwierdzono jednoznacznego związku między podaniem tych szczepionek a narkolepsją. Niemniej jednak od czasu sezonu grypy pandemicznej (2009–2010) nie stosuje się preparatu Pandemrix. Co ważne, narkolepsja jest nadal rzadką chorobą, a korzyści ze szczepień niewątpliwe przeważają nad teoretycznym ryzykiem wystąpienia narkolepsji i innych chorób autoimmunizacyjnych.

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko NMDAR

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko NMDAR jest chorobą uwarunkowaną immunologicznie, którą wykryto około 14 lat temu. Obecnie jest ona najczęściej rozpoznawaną postacią zapalenia mózgu z obecnością przeciwciał przeciwneuronalnych. Zapadalność dorównuje zapadalności na zapalenie mózgu wywołane przez niektóre wirusy. Jest to złożony zespół neuropsychiatryczny, z szybko postępującymi zaburzeniami psychicznymi lub upośledzeniem funkcji poznawczych, drgawkami, nieprawidłowymi ruchami lub śpiączką o nieznanej przyczynie.23 Dwa poznane czynniki wyzwalające zapalenie mózgu z przeciwciałami przeciwko NMDAR to guzy (najczęściej potworniaki jajnika) i zapalenie mózgu wywołane przez Herpes simplex.24

Dostępne są opisy przypadków zapalenia mózgu z obecnością przeciwciał anty-NMDAR związanego czasowo ze szczepieniami. Hofmann i wsp.25 opisali wystąpienie tej choroby u 15-letniej dziewczyny po podaniu dawki przypominającej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi i poliomyelitis. Hozakova i wsp. opublikowały opis przypadku zapalenia mózgu z przeciwciałami anty-NMDAR, które rozpoznano u 27-letniej kobiety 27 dni po szczepieniu przeciwko żółtej gorączce.26 Natomiast Wang opisał zachorowanie po podaniu szczepionki przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu (JE).27 Dodatkowo przeprowadzono analizę filogenetyczną w celu ustalenia związku pomiędzy mikroRNA związanym z wirusem JE a mikroRNA związanym z NMDAR.28 Chociaż na podstawie analizy mikroRNA stwierdzono silniejszy związek między wirusem JE (i składnikami szczepionki) a NMDAR niż z wirusem grypy A/H1N1, bakteriami wywołującymi tężec i błonicę, wirusami polio i Herpes simplex, co potwierdzałoby większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji krzyżowej, są to nadal dane pochodzące z opisu pojedynczego przypadku, a zapalenie mózgu z przeciwciałami anty-NMDAR opisano po podaniu 3 innych szczepionek.

Zapalenie mózgu Rasmussena

Zapalenie mózgu Rasmussena to rzadka choroba układu nerwowego charakteryzująca się jednostronnym zapaleniem kory mózgowej, padaczką lekooporną, postępującymi objawami neurologicznymi oraz pogorszeniem funkcji poznawczych. Szczegółowa analiza korelacji między obrazem histologicznym a objawami klinicznymi sugeruje, że do uszkodzenia mózgu początkowo dochodzi na skutek działania limfocytów T i komórek mikrogleju, co można wykorzystać w terapii, ale u pacjentów zwczesnym rozpoznaniem. Istnieją jedynie 2 opisy przypadków opublikowane przez japońskich autorów dotyczące padaczki częściowej ciągłej (EPC) związanej z zapaleniem mózgu Rasmussena po szczepieniu.29 Jeden pacjent otrzymał szczepionkę przeciwko JE w wieku 15 lat, po 2 miesiącach pojawiły się drgawki, które uległy progresji do opornej na leczenie EPC mimo leczenia chirurgicznego ogniska padaczki. Ci sami autorzy opisali przypadek 2-letniego dziecka, u którego doszło do aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po podaniu szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce, powikłanego opornymi napadami ogniskowymi, które ustąpiły 10 lat później po zastosowaniu leczenia chirurgicznego. Te 2 opisy przypadków wzbudziły pewien niepokój na temat potencjalnego związku ze szczepieniem, jednak obserwacji tych nie potwierdzono w publikacjach obejmujących większe populacje.30

Padaczka autoimmunologiczna i inne padaczki o podłożu immunologicznym

Identyfikacja odpowiedzi immunologicznej swoistej dla antygenów OUN w zespołach paranowotworowych i niezwiązanych z nowotworami pozwoliła stwierdzić, że autoimmunizacja skierowana przeciwko białkom neuronalnym może być przyczyną zapalenia mózgu objawiającego sie m.in. drgawkami.31 W nowej klasyfikacji napadów padaczkowych opracowanej przez ILAE (International League Against Epilepsy – przyp. red.) wprowadzono termin „padaczka o etiologii immunologicznej” odnoszący się do pacjentów, u których napady padaczkowe wynikają bezpośrednio z choroby autoimmunizacyjnej objawiającej się głównie drgawkami.32 Częstość napadów padaczkowych w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu sięga 80%.33 Napady mogą być częściowe lub uogólnione, może również wystąpić stan padaczkowy.34 Niemniej jednak fenotypy padaczki autoimmunologicznej i autoimmunologicznego zapalenia mózgu wyraźnie się nakładają. Padaczka i encefalopatia to przecież manifestacja chorób autoimmunizacyjnych OUN. Ponadto wiele przeciwciał może być związanych z różnymi objawami klinicznymi (padaczka i/lub encefalopatia).

W tabeli 2 przedstawiono mechanizmy, które mogą być podłożem padaczki immunologicznej, oraz ich biomarkery.

Tabela 2. Padaczki o podłożu immunizacyjnym u dziecia
Zespół Patogeneza Biomarkery wykorzystywane w diagnostyce
autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał przeciwko NMDAR przeciwciała przeciwko NMDAR, prawdopodobnie cytotoksyczność zależna od limfocytów T surowica i/lub PMR: przeciwciała przeciwko NMDAR

EEG: skrajne szczotki delta (extreme delta brush)
limbiczne zapalenie mózgu przeciwciała przeciwko NMDAR, przeciwko antygenom neuronalnym VGKC, GAD65, Ma2 lub Hu PMR i/lub surowica: przeciwciała przeciwko NMDAR, GAD65, Ma2, VGKC lub Hu

MRI: nieprawidłowy sygnał w obrębie hipokampu, ciała migdałowatego lub innych struktur układu limbicznego
napady padaczkowe oporne na leczenie przeciwciała przeciwko GABA-AR i inne działanie cytotoksyczne na komórki układu nerwowego przeciwciała przeciwko GABA-AR w PMR i/lub surowicy
zapalenie mózgu Rasmussena cytotoksyczność zależna od limfocytów T obraz kliniczny: padaczka częściowa ciągła

MRI: zanik kory jednej półkuli mózgu

EEG: zwolnienie zapisu w jednej półkuli mózgu ± aktywność padaczkopodobna
a Opublikowano na podstawie 35. pozycji piśmiennictwa.
EEG – elektroencefalografia, GABA-AR – receptor A kwasu γ-aminomasłowego, MRI – obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, NMDAR – receptor N-metylo-D-asparaginianu, PMR – płyn mózgowo-rdzeniowy, VGKC – napięciowo zależne kanały potasowe

Drgawki gorączkowe lub bez gorączki występujące w ciągu 14 dni po szczepieniu można zdefiniować jako drgawki związane czasowo ze szczepieniem (vaccine proximate seizures).36 Ta nomenklatura nie ma bezpośredniego związku z etiologią (autoimmunizacja) lub fenotypem (padaczka/zapalenie mózgu/zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego). W tabeli 3 przedstawiono możliwe mechanizmy tłumaczące związek szczepień lub zakażeń z rozwojem padaczki. Ponieważ dopiero niedawno poznano szeroką grupę padaczek autoimmunologicznych, nie ma doniesień potwierdzających związek szczepień z tymi chorobami. Nie wiadomo również, czy drgawki związane ze szczepieniem częściej występowałyby w tej grupie pacjentów niż u chorych na padaczkę.

Tabela 3. Proponowane mechanizmy rozwoju padaczki po zakażeniach i szczepieniacha
Mechanizm Opis
bezpośredni wpływ zakażenia drobnoustroje wnikają do OUN i są bezpośrednią przyczyną uszkodzeń stanowiących podłoże do rozwoju padaczki
infekcja utajona i reaktywacja wirus pozostaje w fazie latentnej w obrębie OUN, a reaktywacja wirusa powoduje rozwój padaczki
mechanizmy parainfekcyjne wirusy zakażają tkanki poza OUN i wywierają szkodliwy wpływ na OUN poprzez mechanizmy immunologiczne
zmiana transmisji synaptycznej drgawki gorączkowe powodują długotrwałe zmiany w transmisji synaptycznej skutkujące rozwojem padaczki
mechanizmy wyzwalające gorączka związana z infekcją lub szczepieniem przypadkowo wyzwala padaczkę wrażliwą na gorączkę
a Opracowano na podstawie 30. pozycji piśmiennictwa.
OUN – ośrodkowy układ nerwowy

Zespół padaczkowy zależny od infekcji przebiegającej z gorączką

FIRES to znana od niedawna bardzo rzadka choroba objawiająca się stanem padaczkowym u wcześniej zdrowego dziecka, często opornym na leczenie i utrzymującym się przez kilka dni lub tygodni.

Patogeneza FIRES jest nadal niejasna. Związek czasowy z chorobą z towarzyszącą gorączką sugeruje podłoże immunologiczne, chociaż jak dotąd w większości przypadków nie wykryto żadnych przeciwciał, a odpowiedź na leczenie immunosupresyjne jest niezadowalająca. Sugeruje się predyspozycję genetyczną, ale w badaniach genetycznych wykonanych u kilku pacjentów nie stwierdzono mutacji w genach SCN1A, POLG1 i PCDH19.37 Według innej hipotezy FIRES jest raczej encefalopatią padaczkową o podłożu immunologiczno-zapalnym.38

Nie ma doniesień o przypadkach FIRES związanych ze szczepieniem, nie opublikowano też żadnych danych na temat realizacji szczepień u takich pacjentów. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) działającym w CDC u pacjentów w ostrej fazie choroby szczepienia należy odroczyć do czasu stabilizacji choroby.39

Czy szczepienia mogą zaostrzyć objawy lub wyzwolić nawrót już rozpoznanej choroby zapalnej OUN (lub choroby układowej) i czy można przygotować zalecenia dotyczące szczepień dla konkretnej jednostki chorobowej?

Biorąc pod uwagę wszystkie omówione choroby i zaburzenia, nie ma przekonujących danych, że szczepienia wyzwalają nawrót już rozpoznanej choroby. Drgawki lub inne objawy neurologiczne będące efektem tej choroby mogą się przejściowo zaostrzyć po szczepieniu, głównie na skutek gorączki. Udzielając porady odnośnie do szczepień, należy stosować ogólną zasadę, że żadne szczepienia nie są przeciwwskazane, pod warunkiem że nie stwierdza się postępującego pogorszenia funkcji układu nerwowego, uwzględniając kontrolę napadów padaczkowych.

U pacjentów, u których choroba ma chwiejny przebieg, szczepienia można wznowić po ustabilizowaniu choroby. Jeżeli dany zespół neurologiczny wystąpi w ciągu 7 dni po szczepieniu, tak jak w przypadku drgawek związanych ze szczepieniem preparatami Tdap i DTaP, należy zachować ostrożność przy rozważaniu podania kolejnych dawek szczepionki.

Szczepionki, takie jak DTaP i Tdap, należy ostrożnie stosować u dzieci i młodzieży z postępującymi chorobami OUN, w tym ze współistniejącymi zespołem Westa, napadami padaczkowymi lekoopornymi i ciężką encefalopatią padaczkową, unikając szczepień w fazach naturalnego pogorszenia przebiegu choroby.

Piśmiennictwo:

1. Warrell D.: Rabies on the doorstep: Hot topics in infection and immunity in children II. Adv. Exp. Med. Biol., 2005; 568: 145–160
2. Stratton K.R., Howe C.J., Johnston R.B. Jr.: Adverse events associated with childhood vaccines other than pertussis and rubella. Summary of a report from the Institute of Medicine. J. Am. Med. Assoc., 1994; 271 (20): 1602–1605
3. Albert L.J., Inman R.D.: Molecular mimicry and autoimmunity. N. Engl. J. Med., 1999; 341 (27): 2068–2074
4. Langridge W.H.: Edible vaccines. Sci. Am., 2000; 283 (3): 66–71
5. Aron-Maor A., Shoenfeld Y.: Vaccination and autoimmunity. (In:) Schoenfeld Y., Rose N.R. (eds.): Infection and Autoimmunity. Amsterdam, Elsevier, 2004
6. Shoenfeld E., Aron-Maor A.: Vaccination and autoimmunity-vaccinosis: a dangerous liaison. J. Autoimmun., 2000; 14 (1): 1–10
7. Bijl M., Agmon-Levin N., Dayer J.M., Israeli E., Gatto M., Shoenfeld Y.: Vaccination of patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases requires careful benefit-risk assessment. Autoimmun. Rev., 2011; 11 (8): 572–576
8. Miravalle A., Schreiner T.: Neurological complications of vaccinations. (In:) Biller J., Ferro J. (eds.): Handbook of Clinical Neurology: Neurologic Aspects of Systemic Diseases. Part III, ume 121, Elsevier, 2014:1549–1557
9. Kurland L., Molgaard C., Kurland E., Erdtmann F., Stebbing G.: Lack of association of swine flu vaccine and rheumatoid arthritis. Mayo Clin. Proc., 1984; 59 (11–12): 816–821
10. Vadala M., Poddighe D., Laurino C., Palmieri B.: Vaccination and autoimmune diseases: is prevention of adverse health effects on the horizon? EPMA J., 2017; 8 (3): 295–311
11. Cellucci T., Van Mater H., Graus F., Muscal E., Gallentine W., Klein-Gitelman M.S. i wsp.: Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm., 2020; 7: 663
12. Kornum B., Knudsen S., Ollila H. i wsp.: Narcolepsy. Nat. Rev. Dis. Primers, 2017; 3: 1–19
13. Partinen M., Kornum B., Plazzi G., Jennum P., Julkunen I., Vaarala O.: Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol., 2014; 13 (6): 600–613
14. Sturkenboom M.: The narcolepsy-pandemic influenza story: can the truth ever be unraveled? Vaccine, 2015; 33 (2): B6–B13
15. Nohynek H., Jokinen J., Partinen M. i wsp.: AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PloS One, 2012; 7 (3): 1–9
16. Sarkanen T., Alakuijala A., Dauvilliers Y., Partinen M.: Incidence of narcolepsy after H1N1 influenza and vaccinations: systematic review and meta analysis. Sleep Med. Rev., 2017; 38: 177–186
17. Ahmed S.S., Schur P.H., MacDonals N.E., Steinman I.: Narcolepsy, 2009 A(H1N1) pandemic influenza and pandemic influenza vaccinations: what is known and unknown about the neurological disorder, the role for autoimmunity, and vaccine adjuvants. J. Autoimmun., 2014; 50: 1–11
18. Waddington C.S., Walker W.T., Oeser C. i wsp.: Safety and immunogenicity of AS03B adjuvanted split virion versus non-adjuvanted whole whole virion H1N1 influenza vaccine in UK children aged 6 months -12 years: open label, randomized, parallel group, multicenter study. BMJ, 2010; 340: 1–11
19. Horwitz M.S., Bradley L.M., Harbertson J., Krahl T., Lee J., Sarvetnick N.: Diabetes induced by Coxsackie virus: initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat. Med., 1998; 4 (7): 781–785
20. Barker C.I., Snape M.D.: Pandemic influenza A H1N1 vaccines and narcolepsy: vaccine safety surveillance in action. Lancet Infect. Dis., 2014; 14 (3): 227–238
21. Fontana A., Gast H., Reith W., Recher M., Birchler T., Basseti C.L.: Narcolepsy: autoimmunity, effector T cell activation due to infection, or T cell independent, major histocompatibility complex class II induced neuronal loss? Brain, 2010; 133 (pt 5): 1300–1311
22. Singh A.K., Mahlios J., Mignot E.: Genetic association seasonal infections and autoimmune basis of narcolepsy. J. Autoimmun., 2013; 43: 26–31
23. Dalmau J., Armangue T., Planaguma J. i wsp.: An update on Anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanism and models. Lancet Neurol., 2019; 18 (11): 1045–1057
24. Graus F., Titulaer M., Balu R. i wsp.: A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol.,2016; 15 (4): 391–404
25. Hofmann C., Baur M., Schroten H.: Anti-NMDAR receptor encephalitis after TdaP-IPV booster vaccination: cause or coincidence? J. Neurol., 2011: 258 (3): 500–501
26. Hozakova L., Slonkova J., Blahutova S.: Anti-NMDAR encephalitis as a serious adverse event probably related to yellow fever vaccination. Klinicka Mikro-biol. a Infekcní Lekarství. 2018; 24 (1): 17–19
27. Wang H.: Anti-NMDA receptor encephalitis and vaccination. Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 1–9
28. Wang H.: A protocol for investigating the association of vaccination and anti-NMDA receptor encephalitis. Front. Biosci., 2018; 10: 229–237
29. Takahashi Y., Matsuda K., Kubota Y. i wsp.: Vaccination and infection as causative in Japanese patients with Rasmussen syndrome: molecular mimicry and HLA class I. Clin. Dev. Immunol., 2006; 132 (2–4): 381–387
30. Takahashi Y.: Infections as a causative factors of epilepsy. Fut. Medicien, 2006; 1 (3): 291–302
31. Geis C., Planaguma J., Carreno M., Graus F., Dalmau J.: Autoimmune seizures and epilepsy. J. Clin. Invest., 2019; (3): 926–940
32. Scheffer I.E. i wsp.: ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia, 2017; 7 (1): 31–40
33. Titulaer M.J., McCracken I., Gabilondo I. i wsp.: Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis; an observational cohort study. Lancet Neurol., 2013; 12 (2): 157–165
34. Goldberg E.M., Taub K.S., Kessler S.K., Abend N.S.: Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with focal non-convulsive status epilepticus in a child. Neuropediatrics, 2011; 42 (5): 188–190
35. Yeshokumar A., Pardo C.: Autoimmune epilepsies. Semin. Pediatr. Neurol., 2017; 24 (3): 161–167
36. Tartof S.Y., Tseng H.F., Liu I.L. i wsp.: Exploring the risk factors for vaccine-associated and non-vaccine associated febrile seizures in a large pediatric cohort. Vaccine, 2014; 32 (22): 2574–2581
37. Appenzeller S.i wsp.: Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES) is not caused by SCN1A, POLG, PCDH19 mutations or rare copy number variations. Dev. Med. Child Neurol., 2012; 54 (12): 1144–1148
38. van Baalen A., Vezzani A., Hausler M., Kluger G.: Febrile infection-related epilepsy syndrome: clinical review and hypotheses of epileptogenesis. Neuropediatrics, 2017; 48 (1): 5–18
39. www.cdc.gov/vacines

Komentarz

dr n. med. Marta Zawadzka
Klinika Neurologii Rozwojowej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Szczepienia ochronne są uznawane za jedno z największych osiągnięć zdrowia publicznego. Dzięki powszechnym programom szczepień jesteśmy w stanie zapobiec wielu epidemiom zagrażającym zdrowiu i życiu zarówno dzieci i młodzieży, jak i dorosłych. Mimo ewidentnych korzyści związanych ze szczepieniami, wciąż istnieją obawy dotyczące ich ewentualnych działań niepożądanych. Autorzy komentowanego artykułu przedstawili w krótki i rzeczowy sposób najnowsze doniesienia dotyczące ewentualnego związku przyczynowego między szczepieniami a chorobami autoimmunizacyjnymi OUN (zwłaszcza z narkolepsją, autoimmunologicznym zapaleniem mózgu z przeciwciałami NMDA, zespołem Rasmussena oraz FIRES).

W kilku mniejszych pracach wykazano zwiększone ryzyko zachorowania na narkolepsję u osób zaszczepionych preparatem Pandemrix (szczepionka przeciwko wirusowi grypy pandemicznej A/H1N1), jednak w analizie obejmującej >650 000 osób zaszczepionych w 2009 roku i 870 000 osób zaszczepionych w latach 2010–2011 nie potwierdzono tej zależności. W 2018 roku zespół badaczy przeanalizował dane dotyczących bezpieczeństwa szczepionek przeciwko grypie pandemicznej z adiuwantami (Arenaprix-AS03, Focetria-MF59 i Pandemrix-AS03), nie stwierdzając jednoznacznego związku między szczepionkami a narkolepsją. Autorzy artykułu słusznie zauważają, że korzyści płynące ze stosowania szczepionek niewątpliwie przewyższają związane z nimi ryzyko narkolepsji i innych chorób autoimmunizacyjnych.

Istnieją liczne doniesienia na temat objawów autoimmunologicznego zapalenia mózgu z przeciwciałami NMDA po opryszczkowym zapaleniu mózgu oraz infekcji wirusowych i bakteryjnych często wyzwalających choroby autoimmunizacyjne. Natomiast autorzy omawianej publikacji znaleźli jedynie pojedyncze przypadki możliwego (nie można wykluczyć współistnienia) związku przyczynowego między szczepieniami a zapaleniem mózgu z przeciwciałami anty-NMDA. Podobnie nie ma danych potwierdzających wpływ szczepień na ryzyko rozwoju zespołu Rasmussena. W piśmiennictwie opisano jedynie 2 przypadki (japońscy autorzy) „poszczepiennej” padaczki częściowej ciągłej. Badacze przedstawili możliwy mechanizm rozwoju padaczki po infekcji lub szczepieniu, jednak słusznie przyznali, że brakuje danych potwierdzających związek przyczynowy szczepień z padaczką. Jako ostatni autorzy opisali FIRES, nie znajdując w piśmiennictwie prac potwierdzających jego związek ze szczepieniami. Autorzy przyznali, że nie ma przekonujących doniesień o wpływie szczepionek na zaostrzenie przebiegu chorób neurologicznych. Przejściowe nasilenie objawów lub zwiększenie liczby napadów padaczkowych jest związane głównie z gorączką po szczepieniu, która jednak znacznie częściej i w większym nasileniu towarzyszy naturalnym zakażeniom. W podsumowaniu badacze podkreślili, że należy postępować zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień, a u pacjentów w niestabilnej fazie choroby neurologicznej należy się wstrzymać z ich realizacją do czasu ustabilizowania stanu.

Kwalifikując pacjenta do szczepień ochronnych, należy wziąć pod uwagę nie tylko możliwe konsekwencje szczepienia, ale również ryzyko, jakie wynika z braku odporności na dane zakażenie. Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami istnieją pojedyncze trwałe przeciwwskazania do szczepień, które zwykle dotyczą konkretnych szczepionek, a pozostałe są przejściowe (moment realizacji szczepień powinien określić specjalista lub lekarz opiekujący się pacjentem).

W Polsce regulacje prawne dotyczące szczepień określa ustawa z dnia 5 grudnia 2008 roku o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi. Decyzję o kwalifikacji do szczepienia podejmuje lekarz sprawujący profilaktyczną opiekę nad dzieckiem. W przypadku stwierdzenia wskazań do długotrwałego odroczenia obowiązkowego szczepienia ochronnego lekarz powinien skierować pacjenta na konsultację, na przykład do poradni ds. szczepień lub innego odpowiedniego specjalisty. Należy podkreślić, że ostateczną decyzję o możliwości szczepienia podejmuje lekarz sprawujący profilaktyczną opiekę nad dzieckiem (zazwyczaj jest to lekarz rodzinny lub pediatra pracujący w poradni podstawowej opieki zdrowotnej), a nie lekarz konsultujący pacjenta.

Polskie Towarzystwo Neurologii Dziecięcej oraz Polskie Towarzystwo Wakcynologii zalecają postępowanie zgodne z zasadami realizacji szczepień ochronnych u dzieci z najczęstszymi chorobami układu nerwowego. Ani ostre, ani przewlekłe choroby układu nerwowego nie stanowią trwałych przeciwwskazań do wszystkich szczepień ochronnych, ale mogą być przeciwwskazaniami wybiórczymi lub czasowymi. U pacjentów z postępującą chorobą układu nerwowego przeciwwskazane jest podanie szczepionki przeciwko krztuścowi. Czasowym przeciwwskazaniem do podania szczepionki przeciwko krztuścowi i odrze jest nieustabilizowana padaczka (szczepienia należy wznowić po 6 mies. od ostatniego napadu) oraz drgawki gorączkowe złożone (wskazane odroczenie szczepień do czasu ukończenia diagnostyki).

W leczeniu niektórych chorób układu nerwowego uwarunkowanych immunologicznie, w tym ZGB, stosuje się dożylne preparaty immunoglobulin, po których podaniu należy odroczyć na 3–11 miesięcy szczepienie „żywymi” szczepionkami przeciwko odrze, śwince, różyczce (MMR) i ospie wietrznej (V). Okres odroczenia szczepień zależy od rodzaju preparatu oraz jego dawki, nie ma natomiast przeciwwskazań do planowego wykonania pozostałych szczepień. Należy podkreślić, że podanie preparatu krwiopochodnego, w tym immunoglobulin, w okresie 2 tygodni od podania MMR lub V wiąże się z koniecznością ich powtórzenia.

Ze względu na upływ czasu, pojawienie się nowych danych oraz konieczność liberalizacji zasad postępowania w niektórych ciężkich zespołach padaczkowych i w padaczce lekoopornej obecnie trwają prace nad aktualizacją obowiązujących wytycznych.

Podsumowując, Polskie Towarzystwo Neurologii Dziecięcej nie zaleca odraczania szczepień z powodu rozpoznania narkolepsji, autoimmunologicznego zapalenia mózgu z przeciwciałami NMDA, zespołu Rasmussena czy FIRES. Jedynym wskazaniem do odroczenia szczepień szczepionkami „żywymi” na okres 3–11 miesięcy jest stosowanie preparatów immunoglobulin. Takie stanowisko podjęto na podstawie bilansu korzyści i ryzyka związanego ze szczepieniem. Mimo opisanych w omawianym artykule możliwych, ale pojedynczych przypadków związków między szczepieniami ochronnymi a niektórymi chorobami neurologicznymi korzyści wynikające ze szczepień przewyższają ich potencjalne działania niepożądane. Należy również podkreślić, że każdego pacjenta należy oceniać indywidualnie, a w skomplikowanych przypadkach skorzystać z konsultacji poradni ds. szczepień.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Duffy J., Weintraub E., Vellozzi C., DeStefano F.: Vaccine Safety Datalink: Narcolepsy and influenza A(H1N1) pandemic 2009 vaccination in the United States. Neurology, 2014; 83 (20): 1823–1830
2. Weibel D., Sturkenboom M., Black S.: Narcolepsy and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccines – multi-country assessment. Vaccine, 2018; 36 (41): 6202–6211
3. Stryczyńska-Kazubska J., Małecka I., Wysocki J.: Szczepienia – wskazania i przeciwwskazania. (W:) Steinborn B. (red.): Neurologia wieku rozwojowego. Wyd. I. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017: 1169–1181
4. Małecka I., Stryczyńska-Kazubska J., Czajka H. i wsp.: Szczepienia u dzieci z chorobami układu nerwowego. (W:) Steinborn B. (red.): Standardy postępowania diagnostyczno- terapeutycznego w schorzeniach układu nerwowego u dzieci i młodzieży. Lublin, Wydawnictwo Bifolium, 2015: 53–67
Zobacz także

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań