Co wiemy o skuteczności i bezpieczeństwie żywej doustnej szczepionki przeciwko cholerze?

Skróty: CVD 103-HgR – rekombinowana „żywa” szczepionka przeciwko cholerze, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RCT (randomized clinical trial) – badanie z randomizacją

Skuteczność szczepionki CVD 103-HgR (Vaxchora) w aktualnej formule oceniono w RCT z placebo przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, którym objęto 197 osób w wieku 18–45 lat (60% z grupą krwi 0) dotychczas niechorujących na cholerę. Uczestników badania przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których podawano doustnie 1 dawkę szczepionki lub placebo. Następnie 10 dni lub 3 miesiące po szczepieniu lub podaniu placebo w warunkach doświadczalnych uczestników zakażono dzikim szczepem V. cholerae (serogrupa O1, biotyp El Tor, serotyp Inaba). Wykazano, że 1 dawka szczepionki CVD 103-HgR zmniejsza ryzyko umiarkowanej lub ciężkiej biegunki cholerycznej o 90,3% (95% CI: 61,7–100) w 10. dniu po szczepieniu oraz o 79,5% (95% CI: 49,1–100) w 3. miesiącu po szczepieniu. Serokonwersję (≥4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał wykazujących działanie bójcze wobec przecinkowca cholery) w ciągu zaledwie 7 dni stwierdzono u 79,8% szczepionych, a po 10 dniach u 89,4% szczepionych. W RCT obejmującym prawie 3000 osób w wieku 18–45 lat również potwierdzono bardzo dobrą immunogenność szczepionki CVD 103-HgR. 10 dni po szczepieniu serokonwersję stwierdzono u 94% uczestników badania.

Nie przeprowadzono badań bezpośrednio oceniających skuteczność szczepionki CVD 103-HgR u starszych dorosłych oraz u dzieci w wieku 2–17 lat, dysponujemy jednak wynikami badań oceniających jej immunogenność. W 1 RCT wykazano, że immunogenność szczepionki u dorosłych w wieku 46–64 lat była nie gorsza niż u osób w wieku 18–45: 10 dni po szczepieniu serokonwersję stwierdzono odpowiednio u 90,4 i 93,5% badanych (co sugeruje, że skuteczność powinna być podobna).

W RCT przeprowadzonych w populacji dorosłych stwierdzono również znaczące zwiększenie odsetka limfocytów B pamięci wytwarzających przeciwciała klasy IgA i IgG przeciwko lipopolisacharydom O1 i limfocytów B pamięci wytwarzających przeciwciała klasy IgG przeciwko toksynie cholery, które utrzymywały się przez ≥6 miesięcy. Stwierdzono również, że 90 i 180 dni po szczepieniu wartości średniej geometrycznej miana (GMT) przeciwciał wykazujących działanie bójcze wobec przecinkowca cholery u osób szczepionych były znacznie większe niż u osób, które otrzymały placebo. Wykazano także serokonwersję wobec innych serotypów i biotypów V. cholerae (serotyp Inaba, biotyp klasyczny i El Tor; serotyp Ogawa biotyp, klasyczny i El Tor).

W 2 RCT oceniono immunogenność szczepionki u dzieci w wieku 2–17 lat. Badaniami objęto 550 dzieci, które w obrębie trzech grup wiekowych (2–5 lat, 6–11 lat, 12–17 lat) przydzielono losowo do jednej z 2 grup. W grupach tych podawano doustnie dawkę szczepionki CVD 103-HgR lub placebo. W 11. dniu po szczepieniu serokonwersję stwierdzono odpowiednio u 98,1, 97,8 i 99,4% dzieci, a otrzymane wyniki były nie gorsze niż u dorosłych w wieku 18–45 lat (co sugeruje, że skuteczność szczepionki powinna być podobna).

Dane dotyczące utrzymywania się ochrony poszczepiennej są ograniczone i pochodzą z badań oceniających immunogenność. U dorosłych wykazano, że 180 dni po szczepieniu GMT swoistych przeciwciał o działaniu bójczym wobec przecinkowca cholery było znacznie większe u osób szczepionych niż u osób, które otrzymały placebo. Z kolei w populacji dzieci w wieku 12–17 stwierdzono, że przeciwciała wykazujące działanie bójcze wobec przecinkowca cholery utrzymywały się powyżej wyjściowego miana przez ≥24 miesiące po szczepieniu, w tym samym czasie u 64,5% szczepionych nadal obserwowano serokonwersję. Sugeruje to, że ochrona poszczepienna może się utrzymywać przez długi czas, jednak należy przeprowadzić badania oceniające wielkość tej ochrony.

Szczepionka CVD 103-HgR jest bezpieczna i dobrze tolerowana we wszystkich grupach wiekowych. U dorosłych w wieku 18–45 lat w ciągu pierwszych 7 dni po szczepieniu niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) obserwowano nieco częściej w grupie szczepionej niż placebo. Były to typowe ogólnoustrojowe NOP, takie jak zmęczenie (31 vs 27%), ból głowy (29 vs 24%), nudności i wymioty (18 vs 15%) oraz biegunka (4 vs 1%), głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, które ustępowały w ciągu 1–3 dni. Nasilona biegunka (≥6 luźnych stolców/24 h) wystąpiła zaledwie u 0,8% szczepionych i utrzymywała się do 2 dni. W 6-miesięcznym okresie obserwacji nie stwierdzono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych, które miałyby związek ze szczepieniem. Szczepionka charakteryzowała się podobną tolerancją u dorosłych w wieku 46–64 lat, przy czym większość NOP rzadziej obserwowano w grupie szczepionej niż placebo: zmęczenie 36 vs 51%, ból głowy 20 vs 30%, ból brzucha 14 vs 13%, nudności i wymioty 12 vs 12%, zmniejszone łaknienie 8 vs 12%, biegunka 2 vs 2%, gorączka 0,7 vs 07%. Większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała w ciągu 1–2 dni.

Bezpieczeństwo i tolerancję szczepionki potwierdzono również u dzieci w wieku 2–17 lat. W 6-miesięcznym okresie obserwacji nie stwierdzono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem, żadne dziecko nie zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. W ciągu 7 dni po szczepieniu NOP obserwowano z podobną częstością w grupie szczepionej i placebo. U dzieci w wieku 6–17 lat najczęściej były to: zmęczenie (38 vs 35%), ból głowy (36 vs 35%), ból brzucha (33 vs 20%), zmniejszenie łaknienia (22 vs 16), nudności (18 vs 20%), wymioty (5 vs 0%), gorączka (2,5 vs 2%) i biegunka (2 vs 2%), natomiast u dzieci w wieku 2–5 lat: zmęczenie (36 vs 31%), ból głowy (27 vs 25%), ból brzucha (28 vs 19%), zmniejszenie łaknienia (21 vs 15), nudności (15 vs 19%), wymioty (4 vs 4%), gorączka (2 vs 3%) i biegunka (1,5 vs 1,3%). Większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała w ciągu kilku dni. Dzieci dobrze akceptowały szczepionkę, nawet te najmłodsze, z których blisko 83% przyjęło >80% objętości należnej dawki. Warto dodać, że w latach 2016–2021 w USA podano >68 000 dawek szczepionki CVD 103-HgR i w ramach populacyjnego nadzoru nie stwierdzono żadnych niepokojących sygnałów dotyczących jej bezpieczeństwa.