Szczepionki a alergia. Powrót na właściwe tory

Tłumaczył: dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, ANN – alergiczny nieżyt nosa, AZS – atopowe zapalenie skóry, BCG (Bacillus Calmette–Guérin) – szczepionka przeciwko gruźlicy, BJK – białka jaja kurzego, BMK – białka mleka krowiego, BPL – beta-propiolakton, DNR (dry natural rubber) – suchy lateks naturalny, DTP (tetanus, diphtheria, and pertussis vaccine) – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, i krztuścowi, DTaP (diphtheria, tetanus and acellular pertussis vaccine) – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), GKS – glikokortykosteroidy, HHE (hypotonic hypo-responsive episode) – epizod hipotoniczno-hiporeaktywny, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IIV (inactivated influenza vaccine) – inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, ISRR (immunization stress-related response) – reakcja na stres związany ze szczepieniem, ITA – immunoterapia alergenowa, JAK (Janus kinase) – kinaza janusowa, LAIV (live attenuated influenza vaccine) – „żywa” szczepionka przeciwko grypie, MMR (measles, mumps, and rubella) – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV (measles, mumps, and rubella–varicella) – szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, SPT (skin prick test) – punktowy test skórny, VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Translated from Moschese V., Montin D., Ottaviano G., et al. Vaccines and allergy: Back to the right places. Pediatr. Allergy. Immunol., 2024; 35: e14236. doi:10.1111/pai.14236. © 2024 European Academy of Allergy and Clinical Immunology and John Wiley & Sons Ltd, with permission from John Wiley & Sons Ltd.

Wprowadzenie

Choroby zakaźne nadal są główną przyczyną umieralności i zachorowalności na świecie. W 2018 roku z powodu chorób, którym można zapobiegać za pomocą szczepień, zmarło 700 000 dzieci <5. roku życia. 99% z tych zgonów odnotowano w krajach o niskich i średnich dochodach, w których szczepionki są mniej popularne ze względu na cenę i ograniczony dostęp.¹ W krajach, w których szczepionki są dostępne, jedną z przyczyn niezdecydowanej postawy wobec szczepień są obawy o wystąpienie niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) i konieczność ich leczenia. W rzeczywistości większość NOP ma przebieg łagodny lub umiarkowany (są to np. obrzęk, zaczerwienienie, ból w miejscu wstrzyknięcia i gorączka), natomiast ciężkie reakcje (np. anafilaksja) w praktyce obserwuje się rzadko.² Coraz częstsze występowanie chorób alergicznych w ostatnich latach nasiliło obawy o możliwe reakcje alergiczne na szczepionki i ostrożność w odniesieniu do każdego ich składnika. Do amerykańskiego systemu biernego zgłaszania podejrzenia NOP (Vaccine Adverse Event Reporting System – VAERS), prowadzonego przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC) we współpracy z Food and Drug Administration (FDA), rocznie wpływa około 30 000 zgłoszeń.³ W kilku badaniach wykazano, że częstość reakcji nadwrażliwości na szczepionki waha się od 1/50 000 do 1/mln podanych dawek,⁴ natomiast częstość anafilaksji, będącej najcięższą reakcją alergiczną, jest bardzo mała i waha się od 1/100 000 do 1/mln podanych dawek.⁵ Pokrzywka – najczęstsza reakcja nadwrażliwości na szczepionki – występuje z częstością od 0,3% w przypadku szczepionki przeciwko wściekliźnie do 3,9/10 000 podanych dawek w przypadku szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP).^6,7 Wydaje się, że ryzyko anafilaksji – szacowane na 0,3–2,1/mln podanych dawek^8,9 – jest większe w przypadku podawania kilku szczepionek na jednej wizycie (sam fakt koadministracji nie zwiększa ryzyka anafilaksji – przyp. red.)⁶ oraz u osób z chorobami atopowymi, przede wszystkim niekontrolowaną i przewlekłą astmą.⁷ Według Sampath i wsp. zapadalność na anafilaksję po podaniu większości dostępnych szczepionek wynosi od 0/mln podanych dawek w przypadku szczepionki przeciwko Haemophilis influenzae typu b, 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom i rotawirusom do 55,43/mln podanych dawek w przypadku szczepionki przeciwko wściekliźnie.¹⁰ Według danych z amerykańskiego VAERS i EudraVigilance (europejskiego systemu nadzoru nad podejrzeniem działań niepożądanych leków i szczepionek) wskaźnik zapadalności na anafilaksję po szczepieniu przeciwko COVID-19 w okresie od 52. tygodnia 2020 roku do 31. tygodnia 2021 roku wyniósł 10,67/mln podanych dawek (zakres: 7,99–19,39/mln podanych dawek, a częstość zależała od rodzaju szczepionki). Wskaźniki te wydają się większe niż po podaniu rutynowo stosowanych szczepionek, jednak – jak przedstawiono w pracy Sampath i wsp. – ogólnie są one podobne do częstości obserwowanej po podaniu innych szczepionek.¹¹

Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie praktycznych wskazówek dotyczących postępowania w razie wystąpienia reakcji alergicznych na poszczególne szczepionki oraz szczepienia dzieci z chorobami alergicznymi.

Reakcje alergiczne na składniki szczepionek

Reakcje alergiczne na szczepionki klasyfikuje się jako: (1) natychmiastowe lub o późnym początku w zależności od czasu wystąpienia objawów, (2) miejscowe lub ogólnoustrojowe w zależności od lokalizacji objawów oraz (3) mające podłoże immunologicznych lub niemające takiego podłoża w zależności od leżących u ich podstaw mechanizmów patogenetycznych.¹² Objawy natychmiastowych reakcji alergicznych pojawiają się w ciągu kilku minut lub maksymalnie 4 godzin po szczepieniu (np. anafilaksja lub pokrzywka), natomiast objawy reakcji o późnym początku występują w ciągu 8 godzin, osiągając szczyt po 12–36 godzinach, i ustępują w ciągu kilku dni (np. uogólniona osutka plamisto-grudkowa, zespół Stevensa i Johnsona).¹³ Zgodnie z klasyfikacją Gella i Coombsa natychmiastowe reakcje alergiczne opierają się na odpowiedzi immunologicznej typu I, związanej z degranulacją komórek tucznych i bazofilów. U wcześniej uczulonych osób alergen łączy się ze swoistymi IgE, których region Fc wykazuje duże powinowactwo względem receptora FcεRI obecnego na powierzchni tych komórek. W trakcie degranulacji uwalniane są cząsteczki wazoaktywne, takie jak histamina, prostaglandyny i leukotrieny, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych, skurcz mięśni gładkich, wydzielanie śluzu i naciekanie tkanek przez eozynofile. Należy podkreślić, że nie wszystkie reakcje niepożądane na leki o podłożu immunologicznym mają charakter alergiczny, ponieważ mogą być również spowodowane przez nadwrażliwość cytotoksyczną zależną od przeciwciał klasy IgG (reakcja typu II), kompleksy immunologiczne (reakcja typu III) lub nadwrażliwość opóźnioną/komórkową (reakcja typu IV). Z drugiej strony anafilaksja może nie mieć podłoża immunologicznego (dawniej określana jako reakcja anafilaktoidalna) lub mieć charakter idiopatyczny. Anafilaksja nieimmunologiczna może być następstwem aktywacji dopełniacza bez tworzenia kompleksów immunologicznych (pseudoalergia związana z aktywacją dopełniacza, np. przyjmowaniem leków zawierających Cremophor EL [lipidowy rozpuszczalnik dla paklitakselu i kilku innych chemioterapeutyków może wywoływać reakcje anafilaktoidalne – przyp. red.]), wywołujących nagłą i masywną degranulację komórek tucznych i bazofilów. Ten typ anafilaksji może również wynikać z bezpośredniej aktywacji tych komórek prowadzącej do uwolnienia histaminy (np. po podaniu wankomycyny) lub innych mechanizmów, takich jak aktywacja szlaku kalikreina–kinina, receptora TRPV4 (poprzez uwalnianie leukotrienów cysteinylowych) lub białka MRGPRX2.¹⁰

Pod względem nasilenia reakcje alergiczne na szczepionki dzieli się na łagodne (np. nieżyt nosa, zapalenie spojówek, świąd i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia), umiarkowane (np. pokrzywka i skurcz oskrzeli) oraz ciężkie (np. skurcz oskrzeli wymagający resuscytacji krążeniowo-oddechowej i anafilaksja). W przeciwieństwie do reakcji na leki, w przypadku których ciężkie reakcje alergiczne są powodowane głównie przez substancje czynne, reakcje nadwrażliwości na szczepionki rzadko są wywoływane przez antygeny szczepionkowe (białka lub toksoidy patogenów), częściej natomiast przez inne składniki szczepionki, takie jak adiuwanty (np. sole glinu), stabilizatory (np. żelatyna), konserwanty (np. tiomersal), emulgatory, składniki elementów opakowania (np. lateks naturalny), antybiotyki, pozostałości pożywek do hodowli komórkowej lub substancji stosowanych do inaktywacji patogenów.¹²

Składniki szczepionek mogące wywołać reakcje nadwrażliwości

Składniki szczepionek, które według Institute for Vaccine Safety teoretycznie mogą wywołać reakcje nadwrażliwości, wymieniono poniżej.

Żelatyna. Jest stosowana jako stabilizator w wielu szczepionkach, w tym przeciwko odrze, śwince, różyczce (MMR), ospie wietrznej, półpaścowi (dotyczy szczepionki „żywej”, która jest niedostępna w Polsce – przyp. red.), grypie, wściekliźnie (szczepionki dostępne w Polsce nie zawierają żelatyny – przyp. red.), żółtej gorączce (szczepionka dostępna w Polsce nie zawiera żelatyny – przyp. red.) i durowi brzusznemu (p. także tab. 1 – przyp. red.). W badaniu z retrospektywnym zbieraniem danych wykazano, że u 27% osób z reakcją anafilaktyczną po podaniu MMR stwierdzono w surowicy IgE przeciwko żelatynie, natomiast nie stwierdzano ich u osób, u których nie wystąpiły reakcje niepożądane.¹³ Żelatyna jest źródłem alfa-galu, disacharydu obecnego w czerwonym mięsie, dlatego u dzieci z dodatnim wywiadem w kierunku reakcji alergicznych po spożyciu pokarmów zawierających tę cząsteczkę istnieje ryzyko anafilaksji po podaniu MMR lub szczepionki przeciwko ospie wietrznej.¹⁴ W związku z tym u osób z wcześniejszą reakcją alergiczną na żelatynę, potwierdzoną w testach skórnych lub obecnością swoistych IgE, przed podaniem szczepionek zawierających żelatynę konieczne jest wykonanie odpowiednich testów. Jeśli wynik testu skórnego jest ujemny, można podać szczepionkę, ale wówczas pacjenta należy obserwować przez ≥30 minut po wstrzyknięciu; jeśli wynik testu jest dodatni, zaleca się podawanie szczepionki w stopniowo zwiększanej dawce pod ścisłą obserwacją personelu medycznego, chyba że dostępny jest alternatywny preparat niezawierający żelatyny. Warto podkreślić, że predyspozycje genetyczne związane z obecnością określonych antygenów z układu HLA wiążą się z częstszym występowaniem reakcji niepożądanych na żelatynę w populacji japońskiej.^15,16

Białka jaja kurzego (BJK). Owoalbumina jest białkiem jaja zawartym w szczepionkach MMR, przeciwko grypie oraz niektórych szczepionkach przeciwko żółtej gorączce i wściekliźnie, hodowanych w fibroblastach zarodków kurzych lub w zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach. Alergia na jaja jest powszechna w dzieciństwie i dotychczas uznawano ją za czynnik ryzyka reakcji alergicznej na szczepionki zawierające BJK. W ostatnich badaniach wykazano jednak, że szczepionki MMR oraz przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) nie muszą już budzić obaw i są bezpieczne, ponieważ nie zawierają istotnej ilości alergenów jaj. Zgodnie z wytycznymi Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) wszystkie odpowiednie dla wieku szczepionki przeciwko grypie można podawać w standardowych warunkach dzieciom z łagodną alergią na jaja, natomiast osobom z ciężką alergią – pod nadzorem lekarza (zgodnie z aktualnymi zaleceniami American Academy of Allergy, Asthma and Immunology [AAAAI] oraz ACIP wszystkie szczepionki przeciwko grypie, również te, do których produkcji używa się wirusów namnażanych na zarodkach jaj kurzych, można podawać osobom z alergią na BJK niezależnie od stopnia jej nasilenia bez konieczności przestrzegania dodatkowych środków ostrożności – przyp. red.).¹⁴ Należy zauważyć, że zgodnie z wytycznymi Italian National Institute of Health Guidelines dotyczącymi przeciwwskazań do szczepień¹⁷ oraz Australian Society of Clinical Immunology and Allergy¹⁸ szczepionki MMR, MMRV i przeciwko grypie można bezpiecznie stosować u osób uczulonych na jaja, bez konieczności zachowania „specjalnych środków ostrożności, takich jak dzielenie dawek, testy alergiczne na szczepionkę, konsultacja alergologa lub przedłużona obserwacja po szczepieniu”. Ocenę alergologiczną zaleca się natomiast przed podaniem szczepionek przeciwko żółtej gorączce i gorączce Q (szczepionka zarejestrowana i produkowana w Australii, stosowana do profilaktyki gorączki Q u pracowników rzeźni – przyp. red.), ponieważ mogą zawierać większą ilość BJK. Nie odnotowano jednak żadnych poważnych niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) po szczepieniu przeciwko żółtej gorączce, nawet u dzieci z anafilaksją na BJK w wywiadzie.^19,20

Białka mleka krowiego (BMK). Kazeina, białko zawarte w mleku krowim, jest obecna w śladowej ilości (µg) w szczepionkach przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi z bezkomórkową komponentą krztuścową (DTaP) oraz szczepionkach zawierających toksoid tężcowy, zmniejszoną dawkę toksoidu błoniczego i bezkomórkowe komponenty krztuśca (Tdap), produkowanych w pożywkach zawierających aminokwasy pochodzące z tego białka. U dzieci z ciężką alergią na mleko anafilaksja rzadko występuje po podaniu dawek przypominających,²¹ dlatego nie stanowi ona przeciwwskazania do szczepienia DTP, a preparaty te można podawać bez konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.⁵ Znane są jednak przypadki reakcji nadwrażliwości u dzieci z alergią na BMK otrzymujących MMR zawierające α-laktoalbuminę.^22-24 Wykazano, że u osób z alergią na BMK ryzyko anafilaksji po podaniu MMR zawierającej białko mleka jest 51-krotnie większe niż w populacji ogólnej.²⁵ W związku z tym w przypadku szczepienia pacjentów z rozpoznaną alergią na BMK preparatem MMR zawierającym białko mleka należy zachować dodatkowe środki ostrożności, tzn. podać szczepionkę niezawierającą BMK, jeśli jest dostępna, wydłużyć czas obserwacji po szczepieniu lub skierować pacjenta na konsultację do alergologa.²⁴

Białka drożdży. Znajdują się w szczepionkach przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B (≤50 mg na dawkę 1 ml), przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (<7 µg na dawkę 0,5 ml), skoniugowanych szczepionkach przeciwko pneumokokom i szczepionkach przeciwko durowi brzusznemu.⁵ Opisano kilka przypadków reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji po szczepieniu przeciwko WZW typu B u osób z wcześniej rozpoznaną alergią na białka drożdży.²⁶ U osób z reakcją nadwrażliwości na drożdże piekarskie lub browarnicze w wywiadzie oraz z dodatnim wynikiem punktowego testu skórnego (SPT) lub dodatnim wynikiem oznaczenia IgE przeciwko Saccharomyces cerevisiae w surowicy przed podaniem szczepionek zawierających drożdże zaleca się wykonać test skórny.¹²

Lateks. Znajduje się w opakowaniach szczepionek. Korki fiolek i tłoki strzykawek mogą być wykonane z suchej gumy naturalnej (DNR [teoretycznie może zawierać śladową ilość alergenów lateksu gumy naturalnej – przyp. red.]) lub gumy syntetycznej (guma syntetyczna nie zawiera lateksu gumy naturalnej, a tworzące ją polimery nie wykazują właściwości alergizujących – przyp. red.). Podczas podawania szczepionki może dojść do jej zanieczyszczenia DNR, co teoretycznie może wywołać reakcję alergiczną u osób uczulonych. Listę szczepionek, których opakowania zawierają lateks, można znaleźć na stronie Europejskiej Agencji Leków²⁷ oraz CDC²⁸ (p. także tab. 1 – przyp. red.). Zarówno raporty z VAERS, jak i dane z piśmiennictwa wskazują na ryzyko wystąpienia rzadkich reakcji alergicznych i anafilaksji po podaniu szczepionek zawierających DNR. Szczepionki przeciwko grypie obecnie stosowane we Włoszech nie zawierają lateksu (szczepionki przeciwko grypie stosowane w Polsce również nie zawierają lateksu – przyp. red.).²⁹ Zaleca się, aby u osób z anafilaksją na lateks w wywiadzie stosować szczepionki przechowywane w fiolkach bez gumowych korków (tzn. bez korków wykonanych z DNR – przyp. red.). Jeżeli szczepionki w takich fiolkach są niedostępne, płyn należy pobrać dopiero po usunięciu korka, aby uniknąć perforacji i zanieczyszczenia szczepionki.⁵ Jeśli jednak dostępne szczepionki znajdują się w fabrycznie napełnionych strzykawkach z gumowym tłokiem, można je podać, pamiętając o ≥30-minutowej obserwacji pacjenta.¹² Oczywiste jest, że pracownik medyczny, który podaje szczepionkę, musi unikać używania rękawiczek lateksowych (p. Szczepienia osób z alergią na lateks – przyp. red.).⁵

Dekstran. Jest stosowany jako składnik odżywczy lub stabilizator w podłożu hodowlanym. Cząsteczki dekstranu zawarte w niektórych MMR były przyczyną licznych reakcji alergicznych, w tym anafilaksji wywołanej przez przeciwciała antydekstranowe klasy IgG obecne u pacjenta, które aktywują dopełniacz i uwalnianie anafilatoksyn (obecnie stosowane MMR nie zawierają resztkowej ilości dekstranu – przyp. red.).³⁰ Wspomniana szczepionka, wcześniej stosowana we Włoszech i Brazylii, została wycofana z rynku, chociaż dekstran nadal sporadycznie występuje w innych szczepionkach (np. w „żywej” szczepionce przeciwko rotawirusom [zgodnie z ChPL żadna z dostępnych w Polsce szczepionek przeciwko rotawirusom nie zawiera dekstranu – przyp. red.]).³¹

Środki przeciwdrobnoustrojowe. W niektórych szczepionkach znajduje się śladowa ilość gentamycyny, kanamycyny, neomycyny, polimyksyny B, streptomycyny lub tetracyklin, które stosuje się w procesie ich produkcji w celu zapobiegania rozwojowi bakterii i grzybów. Do tej pory opisano 3 przypadki anafilaksji: (1) na neomycynę po podaniu MMR, (2) na kanamycynę po szczepieniu przeciwko wściekliźnie i (3) po zastosowaniu kropli do oczu zawierających polimyksynę B, której śladowa ilość znajduje się m.in. w szczepionce DTP.¹⁰ Poza tymi sporadycznymi przypadkami nie wykazano jednoznacznie zależności między śladową ilością antybiotyków w szczepionkach a reakcjami anafilaktycznymi, ale pacjenci z reakcjami alergicznymi na środki przeciwdrobnoustrojowe w wywiadzie przed podaniem niektórych szczepionek wymagają specjalistycznej konsultacji alergologicznej. Środki przeciwdrobnoustrojowe odpowiadają również za kontaktowe zapalenie skóry, ale nie stanowi to przeciwwskazania do podawania zawierających je szczepionek.³¹

Konserwanty. Tiomersal (organiczny związek rtęci [pochodna etylowa – przyp. red.]) i 2-fenoksyetanol stosuje się w celu zapobiegania rozwojowi bakterii w szczepionkach. Zdecydowanie ograniczono stosowanie tiomersalu w szczepionkach podawanych w okresie dzieciństwa ze względu na potencjalne ryzyko toksyczności związane z zawartością rtęci (działanie, metabolizm i farmakokinetyka tiomersalu wyraźnie się różnią od podobnych cech metylortęci znajdującej się w środowisku, będącej związkiem o dobrze poznanej toksyczności; nie wykazano, aby tiomersal podany w szczepionkach wywierał szkodliwy wpływ na zdrowie niemowląt i dzieci; p. Czy szczepienia powodują autyzm lub inne zaburzenia ze spektrum autyzmu? oraz Czy szczepienia powodują zaburzenia neurorozwojowe? – przyp. red.). W USA żadne szczepionki stosowane u dzieci <6. roku życia nie zawierają tiomersalu, natomiast w Europie znajduje się tylko w szczepionkach wielodawkowych (aktualnie znajduje się tylko w 1 z dostępnych w Polsce szczepionek przeznaczonych dla dzieci w pierwszych latach życia [DTwP] oraz w jej mniej skojarzonych pochodnych; p. tab. 1 – przyp. red.).³² Ten środek konserwujący rzadko odpowiada za ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, częściej wiąże się z opóźnionymi reakcjami nadwrażliwości, takimi jak kontaktowe zapalenie skóry.³³ Reakcje miejscowe po domięśniowym podaniu tiomersalu występują jednak rzadko, nawet u osób uczulonych, dlatego praktycznie nie ma żadnych przeciwwskazań do stosowania szczepionek zawierających tiomersal.³⁴ Z kolei 2-fenoksyetanol nie wiąże się z natychmiastowymi reakcjami nadwrażliwości i jest uznawany za jeden z najlepiej tolerowanych środków konserwujących.³⁵

Adiuwanty. Do najczęściej stosowanych adiuwantów, zwiększających immunogenność szczepionek, zwłaszcza odpowiedź komórek T, należą wodorotlenek glinu i fosforan glinu. Dane z piśmiennictwa wskazują na zależność między tymi związkami a występowaniem opóźnionych reakcji nadwrażliwości, takich jak kontaktowe zapalenie skóry, guzki lub małe ziarniniaki pokrzywkowe w miejscu wstrzyknięcia szczepionki (p. Guzki podskórne: ważne zdarzenie niepożądane po szczepieniu oraz Guzek podskórny w miejscu podania szczepionki – przyp. red.).^36-38 Nie zgłoszono żadnych przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. W szczepionkach stosuje się także adiuwanty na bazie skwalenu, takie jak AS03, MF59 i AF03 (p. Adiuwanty w szczepionkach stosowanych u dzieci – przyp. red.). W Kanadzie odnotowano zwiększenie liczby przypadków anafilaksji po podaniu szczepionki przeciwko grypie H1N1 zawierającej AS03, natomiast w przeglądzie systematycznym piśmiennictwa nie zidentyfikowano żadnego opisu przypadku reakcji alergicznych po podaniu szczepionki przeciwko grypie zawierającej stosowany w Europie adiuwant MF59 (dostępne w Polsce szczepionki przeciwko grypie nie zawierają adiuwantów – przyp. red.). Przeciwciała przeciwko skwalenowi występują również w małym mianie u zdrowych osób. Nie zaobserwowano powstawania tych przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających skwalen (dostępnych jednak wyłącznie dla dorosłych) ani zwiększenia ich miana, dlatego prawdopodobnie mają słabą immunogenność.^5,10

Emulgator. Emulgator PEG 2000 (forma PEG o dużej masie cząsteczkowej) znajduje się w szczepionkach mRNA przeciwko COVID-19 (BNT162B2 [Pfizer-BionNTech] i mRNA-1273 [Moderna]). Cząsteczkę tę i jej pochodne stosuje się do rozpuszczania składników aktywnych w szczepionkach, a także w produktach gospodarstwa domowego, takich jak farmaceutyki, kosmetyki i żywność. PEG 2000 odpowiada głównie za reakcje anafilaktyczne IgE-zależne, które obserwowano po podaniu wymienionych powyżej szczepionek przeciwko COVID-19, choć wymaga to jeszcze potwierdzenia. Reakcje te występują zwłaszcza u wcześniej uczulonych osób, u których przeciwciała anty-PEG powstały w odpowiedzi na kontakt z produktami gospodarstwa domowego zawierającymi ten związek. Szczepionki przeciwko COVID-19 zawierające PEG są przeciwwskazane u osób z rozpoznaną alergią na PEG.^5,10

Środki stosowane do inaktywacji patogenów. Beta-propiolakton (BPL) i formaldehyd stosuje się w procesie produkcji szczepionek w celu inaktywacji wirusów. BPL zawarty w szczepionce przeciwko wściekliźnie produkowanej z ludzkich komórek diploidalnych odpowiada za złożone reakcje immunologiczne, które obserwowano 2–21 dni po podaniu dawki przypominającej u 6% osób (dostępna w Polsce szczepionka przeciwko wściekliźnie produkowana jest w hodowlach komórek Vero – przyp. red.). Obecnie BPL znajduje się w 2 szczepionkach przeciwko COVID-19 (BBIBP-CorV [SinoPharm] i Sinovac Life Science’s [CoronaVac]) stosowanych w Chinach (szczepionki niedostępne w Polsce – przyp. red.). Natomiast formaldehyd zawarty w szczepionkach przeciwko WZW typu B i grypie odpowiada za kontaktowe zapalenie skóry.¹⁰

Częstość a zgłaszalność reakcji nadwrażliwości na szczepionki

Obecne systemy raportowania reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych po szczepieniu (oraz pozostałych NOP – przyp. red.) są oparte na zaleceniach Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).³⁹ System raportowania jest bierny i ma pewne ograniczenia, takie jak niedokładność i niekompletność danych. Analiza danych VAERS za lata 1990–2016 wykazała, że spośród niemal 500 000 przypadków zgłoszonych jako anafilaksja tylko 828 stanowiło anafilaksję rozpoznaną przez lekarza lub spełniającą kryteria przypadku Brighton Collaboration.⁹ Częstość reakcji innych niż anafilaksja (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i zaostrzenie astmy) jest mniej znana, natomiast dane dotyczące reakcji anafilaktycznych są dostępne dla większości szczepionek (p. tab. 2).^40-55

Szczepienie dzieci z chorobami alergicznymi

Szczepienie dzieci z alergią może stwarzać pewne trudności w codziennej praktyce klinicznej. Teoretycznie zwiększone ryzyko reakcji IgE-zależnych, w tym ciężkich reakcji alergicznych i anafilaksji (mimo że występują rzadko), a także teoretyczne ryzyko nawrotu choroby u niektórych osób z alergią, mogą sprzyjać niezdecydowanej postawie wobec szczepień. W związku z tym, aby dokładnie ocenić bilans korzyści i ryzyka związany ze szczepieniem, należy zebrać dokładny wywiad dotyczący osoby szczepionej, uwzględniając wywiad rodzinny. Jednak ryzyko związane z rozwojem zakażenia jest znacznie większe niż ryzyko NOP, a przeciwwskazania do szczepień są rzadkie, dlatego poprawa świadomości w zakresie szczepienia dzieci z chorobami alergicznymi ma istotne znaczenie kliniczne dla ochrony jednostki i społeczeństwa.

Alergiczny nieżyt nosa

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) dotyczy około 25% dzieci na całym świecie i najczęściej występuje u osób z uczuleniem na roztocza kurzu lub pyłki.⁵⁶ Mimo możliwości reakcji krzyżowych między niektórymi alergenami układu oddechowego i innymi (tzn. pokarmowymi) częstość anafilaksji u pacjentów z izolowanym ANN jest taka sama jak w populacji ogólnej.⁵⁷ Występowanie NOP w postaci ANN odnotowano u niewielkiego odsetka pacjentów z alergią po szczepieniu przeciwko COVID-19.⁵⁸ Teoretyczne ryzyko zaostrzenia ANN nie stanowi przeciwwskazania do szczepienia, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z ochrony, jaką daje szczepienie. Dlatego zgodnie z aktualnymi wytycznymi pacjentów z ANN zaleca się szczepić według standardowych zasa.⁵⁹ Dla pełnej oceny rzeczywistego ryzyka anafilaksji należy jednak uwzględnić współwystępowanie innych chorób alergicznych.

Astma oskrzelowa

Na astmę choruje >260 milionów ludzi na całym świecie, a jej częstość znacznie różni się w zależności od regionu.⁶⁰ Zakażenia wirusowe stanowią jedną z głównych przyczyn świstów wydechowych i zaostrzeń astmy u dzieci, istotnie przyczyniając się do hospitalizacji związanych z astmą. Od 2010 roku amerykańskie CDC i ACIP zalecają coroczne szczepienie przeciwko grypie wszystkim osobom w wieku ≥6 miesięcy, w tym dzieciom chorym na astmę, u których nie stwierdza się przeciwwskazań, w celu zapobiegania grypie i jej powikłaniom.⁶¹ W kilku badaniach z prospektywnym i retrospektywnym zbieraniem danych wykazano skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko grypie u dzieci i dorosłych chorych na astmę,^62-64 przy czym najczęściej stosowano u nich 4-walentne inaktywowane szczepionki przeciwko grypie (IIV4). Zgodnie z wytycznymi ACIP współistniejąca astma lub wystąpienie epizodu świstów wydechowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy stanowią przeciwwskazanie do podania 4-walentnej „żywej” szczepionki przeciwko grypie (LAIV-4) u dzieci w wieku 2–4 lat i wskazanie do zachowania ostrożności przy szczepieniu u dzieci w wieku ≥5 lat. Zalecenia te opierają się na wynikach wcześniejszych badań, które sugerowały większe ryzyko świstów wydechowych u dzieci szczepionych LAIV w porównaniu ze szczepionymi IIV.⁶⁵ W nowszych badaniach nie potwierdzono jednak istotnego wpływu LAIV na kontrolę astmy o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim u dzieci.^66-69 Sokolow i wsp. przeprowadzili niedawno badanie obejmujące 142 dzieci w wieku 5–17 lat chorych na astmę oskrzelową, którym podawano LAIV-4 (n = 74) lub IIV-4 (n = 68). Nie stwierdzono różnicy w zakresie częstości zaostrzeń astmy i objawów związanych z astmą między grupami. Nie wykazano też statystycznie istotnych różnic w zakresie kontroli astmy ocenianej na podstawie kwestionariusza Asthma Control Test Measures oraz wartości wskaźnika szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) między grupą LAIV-4 i IIV-4 (p. Czy szczepienie „żywą" szczepionką przeciwko grypie było bezpieczne u dzieci chorych na astmę? – przyp. red.).⁷⁰ Wyniki te sugerują potrzebę zmiany zaleceń dotyczących stosowania LAIV-4 u dzieci chorych na astmę. Zgodnie z opublikowanymi w 2018 roku wytycznymi Italian National Institute of Health Guidelines dotyczącymi przeciwwskazań do szczepienia¹⁷ u dzieci z niekontrolowaną astmą szczepienie należy odroczyć do czasu osiągnięcia kontroli choroby, a pacjentów z ciężką i przewlekłą astmą należy szczepić w warunkach ścisłego nadzoru. Podobnie jak w przypadku grypy, dzieci i dorośli z niedostatecznie kontrolowaną lub niekontrolowaną astmą są bardziej narażeni na ciężki przebieg choroby i powikłania związane z zakażeniem SARS-CoV-2. W związku z tym zaleca się, aby dzieci i młodzież z astmą szczepić przeciwko COVID-19, choć w przypadku niekontrolowanej astmy szczepienie należy opóźnić (do czasu osiągnięcia kontroli choroby i ustąpienia objawów zaostrzenia – przyp. red.). Pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą, u których nie udało się osiągnąć kontroli choroby mimo właściwego leczenia, należy szczepić w warunkach ścisłego nadzoru i obserwować przez 60 minut po szczepieniu.⁷¹

Atopowe i kontaktowe zapalenie skóry

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą zapalną chorobą skóry, która dotyczy około 20% małych dzieci.⁷² Zgodnie z wytycznymi Italian National Institute of Health Guidelines dotyczącymi przeciwwskazań do szczepienia¹⁷ dzieci chore na AZS należy szczepić według standardowych zasad. Przedmiotem dyskusji nadal jest to, czy niektóre szczepionki „żywe” mogą odpowiadać za nawrót AZS lub zdarzenia niepożądane, na przykład eczema vaccinatum (wyprysk obserwowany u osób szczepionych przeciwko ospie prawdziwej, u których na skórze obecne były gojące się lub czynne zmiany wypryskowe; wykwity krowiankowe miały tendencję do obejmowania takich zmienionych chorobowo okolic – przyp. red.)⁷³ lub opóźnione reakcje nadwrażliwości (zapalenie skóry i guzki w miejscu wstrzyknięcia) na substancje zawarte w niektórych z nich (tzn. aminoglikozydy, sole glinu i fenoksyetanol),^36-38 ale nie stanowi to przeciwwskazania do szczepienia. Zaleca się nie podawać szczepionek „żywych” w okresie zaostrzeń i – jeśli to możliwe – opóźnić szczepienie do czasu zakończenia leczenia. Należy również unikać wstrzyknięć w obszarze skóry objętej miejscowym leczeniem immunosupresyjnym, a w przypadku przedłużonego miejscowego leczenia takrolimusem należy opóźnić o 8 tygodni podanie szczepionki „żywej” (od 4 tyg. przed leczeniem miejscowym do 4 tyg. po jego zakończeniu) i o 2 tygodnie szczepionki „nieżywej”.¹⁷

Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

Pokrzywka przewlekła (CU) jest przewlekłą chorobą skóry związaną z aktywacją komórek tucznych, dotyczącą 1% populacji na świecie. Charakteryzuje się występowaniem bąbli pokrzywkowych, obrzęku naczynioruchowego lub obu tych objawów. Utrzymują się one przez >6 tygodni, mogą okresowo nawracać lub utrzymywać się trwale. Zdarza się, że nawracają nawet po miesiącach lub latach remisji.⁷⁴ Przewlekła pokrzywka nie jest przeciwwskazaniem do szczepień¹⁷ – należy je podawać zgodnie ze standardowymi zasadami. Zhu i wsp. opublikowali niedawno dane wskazujące na niewielkie ryzyko reakcji nadwrażliwości i zaostrzeń pokrzywki u dzieci po podaniu szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech]), co potwierdza jej bezpieczeństwo u dzieci z pokrzywką przewlekłą.⁷⁵

Alergia na pokarmy

Prawdopodobną alergię na pokarmy zgłasza 1,6–5% Europejczyków,⁷⁶ a jej częstość u dzieci w USA szacuje się na 7,6%. Dane te pozwalają uznać, że obciążenie alergią na pokarmy jest niezwykle istotne.⁷⁷ Szczepienie osób z alergią na pokarmy wiąże się z pewnymi trudnościami, a większość badań nad szczepionkami prowadzono u osób z alergią na BJK, BMK i żelatynę.⁴¹

W związku z określonym procesem produkcyjnym niektóre powszechnie stosowane szczepionki zawierają śladową ilość owoalbuminy. Z tego powodu osoby z alergią na jaja były uznawane za grupę zwiększonego ryzyka reakcji nadwrażliwości i anafilaksji po ich podaniu.¹² Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa szczepionek u osób z alergią na jaja pochodzą głównie z badań nad szczepionkami przeciwko grypie i MMR.⁴¹

Wyniki wielu badań klinicznych oraz dane z rejestrów NOP wskazują, że anafilaksja związana ze szczepieniem występuje z taką samą częstością u osób z alergią na jaja i w populacji ogólnej.⁷⁸ W związku z tym większość międzynarodowych instytucji zdrowotnych dokonała rewizji swoich zaleceń dotyczących stosowania szczepionek przeciwko grypie u pacjentów z alergią na jaja i obecnie nie ma potrzeby przestrzegania specjalnych środków ostrożności przy szczepieniu.

W niedawno przeprowadzonym przeglądzie Cochrane nie potwierdzono też zwiększonego ryzyka anafilaksji u pacjentów z alergią na jaja po szczepieniu MMR,⁷⁹ dlatego aktualnie nie ma szczególnych zaleceń dotyczących postępowania w tej grupie pacjentów.⁸⁰ Inaczej jest w przypadku szczepienia przeciwko żółtej gorączce pacjentów z alergią na jaja, u których przed szczepieniem należy wykonać SPT z użyciem szczepionki. Pacjentom z ujemnym wynikiem SPT można podać szczepionkę w standardowej dawce, pamiętając o ≥30-minutowej obserwacji, natomiast w przypadku uzyskania dodatniego wyniku SPT szczepionkę należy podawać w stopniowo zwiększanej dawce.⁸¹

BMK (niewielka ilość kazeiny bydlęcej) są stosowane jako stabilizatory i mogą się znajdować w śladowej ilości w niektórych szczepionkach DTaP (oraz Tdap – przyp. red.). Nie potwierdzono opisywanych w przeszłości rzadkich przypadków anafilaksji po podaniu tych szczepionek u pacjentów z alergią na BMK. Obecnie nie ma przeciwwskazań do szczepienia DTaP (oraz Tdap – przyp. red.) pacjentów z tej grupy ani potrzeby przedłużania obserwacji po szczepieniu.⁴¹ Zgłaszano jednak przypadki anafilaksji po podaniu MMR zawierających białka mleka, co może uzasadniać zastosowanie u tych pacjentów alternatywnego preparatu (niezawierającego α-laktoalbuminy) lub wydłużenie obserwacji po szczepieniu.

Odnotowano kilka rzadkich przypadków anafilaksji u pacjentów z alergią na żelatynę, którym podano szczepionki zawierające ten stabilizator, takie jak MMRV i DTaP.¹² Dodatni wywiad dotyczący reakcji alergicznej na żelatynę powinien zwrócić uwagę lekarza na ryzyko anafilaksji i skłonić do zastosowania szczepionki niezawierającej żelatyny.⁸² Jeśli nie można podać szczepionki bez żelatyny, przed szczepieniem należy wykonać swoisty SPT. U osób z ujemnym wynikiem SPT można zastosować szczepionkę w standardowej dawce, natomiast u osób z dodatnim wynikiem SPT szczepionkę należy podawać w stopniowo zwiększanej dawce. W obu przypadkach pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją po podaniu każdej dawki.

Dzieci przyjmujące leki immunomodulujące, biologiczne lub w trakcie immunoterapii alergenowej

Dzieci z ciężkimi lub opornymi na leczenie chorobami alergicznymi zwykle wymagają zastosowania leków, które mogą w różny sposób zaburzać swoistą odpowiedź immunologiczną, takich jak konwencjonalne leki immunomodulujące i leki biologiczne. Coraz szersze stosowanie immunoterapii alergenowej (ITA) również wymaga opracowania określonych zaleceń dotyczących szczepienia.

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy (GKS) powszechnie stosuje się u pacjentów z zaostrzeniami chorób alergicznych. Mogą one osłabiać odpowiedź immunologiczną na szczepionki poprzez różne mechanizmy wpływające zarówno na odporność wrodzoną, jak i nabytą.⁸³ W związku z tym u pacjentów otrzymujących średnio- lub długoterminową terapię z użyciem GKS należy opóźnić szczepienia. Zgodnie z zaleceniami międzynarodowymi i włoskimi u pacjentów otrzymujących GKS w dawce >2 mg/kg mc. (lub w całkowitej dawce >20 mg/24 h) przez <14 dni należy unikać szczepień przez ≥2 tygodnie, natomiast u pacjentów otrzymujących GKS przez ≥14 dni szczepienia należy opóźnić o ≥4 tygodnie.⁸⁴

Leki biologiczne

U pacjentów z alergią coraz częściej stosuje się leki biologiczne, takie jak przeciwciało anty-IgE, omalizumab, przeciwciało anty-IL-4/IL-13 i dupilumab, a także przeciwciała anty-IL-5, takie jak mepolizumab, benralizumab i reslizumab. Omalizumab stosuje się obecnie u pacjentów z oporną na leczenie pokrzywką i astmą o ciężkim nasileniu. Mimo że przeprowadzono niewiele szczegółowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo szczepień u pacjentów otrzymujących omalizumab, nie ma konieczności zachowywania szczególnych środków ostrożności podczas szczepienia pacjentów leczonych omalizumabem (biorąc pod uwagę mechanizm działania leku – przyp. red.), a szczepionki należy podawać zgodnie ze standardowym schematem, po upływie ≥1 tygodnia od podania dawki omalizumabu.⁸⁵

Dupilumab jest obecnie jedynym lekiem biologicznym zarejestrowanym do stosowania u dzieci od 6. miesiąca życia chorych na AZS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Zgodnie z niedawno opracowanym konsensusem⁸⁶ podczas leczenia dupilumabem można bezpiecznie podawać szczepionki „nieżywe”, w tym IIV. Nie wykazano zależności między szczepieniem a zaostrzeniem AZS u dzieci przyjmujących dopilumab. W trakcie leczenia dopilumabem raczej nie należy stosować szczepionek „żywych”. Ich podanie można rozważyć w indywidualnych przypadkach, po szczegółowej ocenie bilansu korzyści i ryzyka związanego ze szczepieniem. U osób wymagających podania szczepionki „żywej” należy zachować ≥4-tygodniowy odstęp przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem, jeśli jest to możliwe.

Leki biologiczne ukierunkowane na IL-5, takie jak mepolizumab, benralizumab i reslizumab, stosuje się głównie u pacjentów z ciężką astmą, przy czym mepolizumab jest również dopuszczony do stosowania u dorosłych z przewlekłym zapaleniem zatok obocznych nosa i towarzyszącymi polipami nosa.⁸⁷ Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów leczonych mepolizumabem i reslizumabem, z wyjątkiem opisu serii przypadków wskazujących na prawidłową odpowiedź komórkową i humoralną po szczepieniu w małej podgrupie pacjentów.⁸⁸ Doświadczenia z benralizumabem ograniczają się do szczepionki przeciwko grypie, po podaniu której obserwowano prawidłową odpowiedź humoralną, dlatego obecnie nie ma szczególnych zaleceń dotyczących szczepienia pacjentów z tej grupy.⁸⁹

Drobnocząsteczkowe inhibitory szlaku JAK/STAT stanowią nową opcję terapeutyczną dla pacjentów z chorobami atopowymi^90,91 i mogą stanowić dobre rozwiązanie dla pacjentów, u których choroba rozwinęła się w następstwie dysregulacji odpowiedzi immunologicznej (np. zaburzeń związanych ze STAT).⁹² Inhibitory JAK (w tym baricytynib, tofacytynib i ruksolitynib) w istotnym stopniu upośledzają odpowiedź przeciwwirusową, dlatego ich stosowanie wiąże się ze znacznie częstszym występowaniem zakażeń wirusowych. U znacznego odsetka pacjentów obserwuje się również reaktywację utajonego zakażeni wirusem ospy wietrzej i półpaśca, czyli półpasiec.⁹³ W związku z tym pacjentom otrzymującym inhibitory JAK raczej nie należy podawać szczepionek „żywych”. Warto też podkreślić, że u dorosłych leczonych inhibitorami JAK wykazano dobrą immunogenność i korzystny profil bezpieczeństwa rekombinowanej szczepionki przeciwko półpaścowi.⁹⁴

Immunoterapia alergenowa

Immunoterapia alergenowa (ITA) polega na podskórnym lub podjęzykowym podaniu ekstraktów alergenowych. Jej działanie polega głównie na aktywowaniu i ekspansji komórek T regulatorowych, a także wytwarzaniu swoistych dla alergenu immunoglobulin klasy IgA i IgG, konkurujących ze swoistymi dla alergenu IgE. Dane dotyczące szczepienia pacjentów otrzymujących ITA nie wskazują na osłabienie odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę ani na zwiększenie częstości NOP.⁹⁵ Aktualne wytyczne dotyczące ITA nie określają odstępu między jej podaniem a szczepieniami, z wyjątkiem szczepionki przeciwko COVID-19, którą zaleca się podać 7 dni po podskórnej ITA i 3 dni po podjęzykowej ITA. Natomiast ITA można wznowić 7 dni po tym szczepieniu.⁹⁶

Zagadnienia dotyczące diagnostyki

Szczepionki podawane dzieciom niezwykle rzadko powodują ciężkie, ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ale ich rozpoznanie jest niezbędnym warunkiem szybkiego podjęcia leczenia i zmniejszenia ryzyka ponownych epizodów (ryc. 1).

Ocena pacjenta z podejrzeniem IgE-zależnej reakcji na szczepionkę powinna obejmować dokładny wywiad w celu ustalenia, czy zdarzenie niepożądane związane ze szczepieniem jest prawdopodobnie IgE-zależne (czas wystąpienia objawów, objawy kliniczne, konieczność natychmiastowej pomocy medycznej lub podania określonych leków oraz czas trwania reakcji).⁵

Szczegółowy wywiad kliniczny powinien obejmować wcześniejszą alergię na składniki szczepionki (żelatynę, BMK, BJK i lateks) oraz rodzaj szczepionki, po której wystąpiła reakcja (nazwa handlowa, numer partii i skład). Dokładny wywiad umożliwia różnicowanie natychmiastowych i opóźnionych reakcji nadwrażliwości na szczepionkę: w przypadku reakcji natychmiastowych objawy pojawiają się najczęściej kilka minut po narażeniu na alergen, zwykle do 4 godzin. W praktyce reakcja anafilaktyczna rzadko występuje po upływie >1 godziny i w większości przypadków przebiega z objawami ze strony wielu układów i narządów, które mogą się szybko nasilać i przybierać formę ciężkich zaburzeń zagrażających życiu. Reakcje o podłożu immunologicznym pojawiające się >4 godziny po szczepieniu są rzadkie, a mechanizm prowadzący do ich rozwoju jest niejasny. Obejmują one zwykle reakcje miejscowe, rzadko ogólnoustrojowe. Kliniczne kryteria rozpoznania anafilaksji, zdefiniowane na konferencji uzgodnieniowej World Allergy Organization (WAO) i zaakceptowane przez European Academy of Allergy & Clinical Immunology (EAACI), mogą pomóc lekarzom w jej prawidłowym rozpoznawaniu (p. tab. 3 – przyp. red.).⁹⁶ Oznaczenie stężenia tryptazy komórek tucznych w próbce surowicy pobranej w ciągu 2 godzin od wystąpienia pierwszych objawów reakcji nadwrażliwości na szczepionkę może być wskaźnikiem anafilaksji i pomóc lekarzowi w określeniu typu reakcji, zwłaszcza że niektóre z nich można łatwo pomylić z anafilaksją (w anafilaksji stężenie jest zwiększone; maks. wartość osiąga 60–90 min po wystąpieniu pierwszych objawów, a do wartości wyjściowej wraca po 6–12 h; próbkę krwi należy pobrać na skrzep, najlepiej w ciągu 0,5–2 h od początku objawów; należy porównać stężenie tryptazy podczas epizodu anafilaksji ze stężeniem podstawowym [>24 h od ustąpienia objawów] – przyp. red.).⁹⁷

Omdlenie wazowagalne jest typowe dla młodych osób i charakteryzuje się przejściowym zmniejszeniem ciśnienia krwi przebiegającym z bradykardią, a nie z tachykardią będącą typowym objawem anafilaksji. Innym zaburzeniem często prowadzącym do nagłego omdlenia i braku reaktywności po szczepieniu u niemowląt jest epizod hipotoniczno-hiporeaktywny (HHE). HHE zwykle występuje 1–6 godzin po szczepieniu i charakteryzuje się brakiem kontaktu (lub jego pogorszeniem – przyp. red.), hipotonią i bladością skóry (skóra blada lub sinica – przyp. red.) o nagłym początku. W przeciwieństwie do anafilaksji w przypadku HHE nie obserwuje się upośledzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza hipotensji.

Podczas ogólnoświatowej kampanii szczepień przeciwko COVID-19 kilka NOP uznano początkowo za anafilaksję i w taki sposób je leczono. Szczegółowe analizy wykazały jednak, że nie były to typowe reakcje anafilaktyczne. Osoby te przyjęły drugą dawkę szczepionki bez żadnych niekorzystnych następstw.⁹⁸ Choć wiele z nich zgłosiło wystąpienie objawów o wczesnym początku, takich jak świąd lub mrowienie, uczucie obrzęku gardła lub języka oraz duszność, nie obserwowano obiektywnych objawów pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego ani świstów wydechowych. Wymienione objawy odpowiadają reakcjom lękowym, określanym jako reakcje na stres związany ze szczepieniem (ISRR [p. Reakcje na stres związany ze szczepieniem (ISRR) – zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia – przyp. red.]).^99,100 Personel szpitala, który otrzymał szczepionkę mRNA przeciwko COVID-19 firmy Pfizer/BioNTech, objęto badaniem ankietowym. Spośród 2073 respondentów 55 (2,7%) zgłosiło reakcję po podaniu pierwszej dawki, a 33 z 1856 (1,8%) – po drugiej dawce. Ostatecznie reakcje te zaklasyfikowano jako ISRR. Wykazano, że znaczny niepokój przed szczepieniem i alergia w wywiadzie wiązały się ze zwiększonym ryzykiem ISRR.¹⁰¹

Szczepienie osób ze znaną alergią na składniki szczepionek

Reakcje alergiczne na dodatkowe składniki szczepionki, takie jak BMK, tiomersal, neomycyna i lateks, są zgłaszane bardzo rzadko. Prawdopodobnie z powodu małej ilości alergenu, która nie jest w stanie wywołać istotnej reakcji, w praktyce większość osób uczulonych na którykolwiek z tych związków toleruje zawierające je szczepionki bez żadnych niekorzystnych następstw. W związku z tym u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna na którykolwiek z tych składników, zawierające je preparaty można podawać zgodnie z ogólnymi zasadami, bez konieczności wcześniejszego przeprowadzenia testów skórnych (podawanie szczepionek zawierających gentamycynę, neomycynę, streptomycynę i kanamycynę jest przeciwwskazane u osób z reakcją anafilaktyczną po tych antybiotykach – przyp. red.). Na podstawie wielu dostępnych danych klinicznych uznano, że alergia na BJK nie stanowi już przeciwwskazania do podawania szczepionek, do których produkcji używa się wirusów hodowanych na zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach lub fibroblastach zarodków kurzych, i nie ma potrzeby przeprowadzania testów w kierunku alergii na jaja u szczepionych osób.^5,81 W kilku badaniach wykazano również, że zarówno IIV podawana we wstrzyknięciu, jak i LAIV podawana donosowo są bezpieczne u osób uczulonych na BJK i można je podawać bez zachowywania szczególnych środków ostrożności, również z uwagi na niewielką zawartość owoalbuminy.⁵

Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa podawania w standardowych warunkach szczepionki przeciwko żółtej gorączce dzieciom uczulonym na BJK, dlatego zaleca się, aby przed szczepieniem wykonać u nich SPT ze szczepionką rozcieńczoną w stosunku 1:10. W przypadku uzyskania ujemnego wyniku SPT wykonuje się punktowy test śródskórny ze szczepionką rozcieńczoną w stosunku 1:100. Pacjentom z ujemnym wynikiem obu testów szczepionkę można podać zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli natomiast wynik testu punktowego jest dodatni, szczepionkę należy podawać w stopniowo zwiększanej dawce pod nadzorem personelu medycznego. W warunkach klinicznych stosuje się kilka różnych protokołów, choć najczęściej używany jest algorytm opracowany przez American Academy of Pediatrics (AAP [p. ryc. 2]).

Spośród wszystkich składników szczepionek z występowaniem reakcji alergicznych najsilniej związana jest żelatyna. U osób otrzymujących szczepionki zawierające żelatynę należy przeanalizować wcześniejsze reakcje alergiczne na tę substancję. Warto jednak zauważyć, że wcześniejsza reakcja alergiczna na szczepionki zawierające żelatynę u pacjentów, którzy tolerują jej spożycie, nie pozwala całkowicie wykluczyć alergii na ten składnik. W procesie trawienia białka mogą ulec przekształceniu w mniej alergenne peptydy, niewywołujące reakcji alergicznych, jednak w przypadku podejrzenia alergii na żelatynę należy oznaczyć stężenie przeciwciał klasy IgE przeciwko żelatynie wołowej i wieprzowej. Trzeba też wykonać SPT z użyciem ekstraktu żelatynowego lub nierozcieńczonej szczepionki, a w przypadku uzyskania ujemnego wyniku – punktowy test śródskórny z użyciem szczepionki w rozcieńczeniu 1:100. Pacjentom z ujemnym wynikiem testu można podać szczepionkę w warunkach ścisłego nadzoru, natomiast osobom z dodatnim wynikiem testu punktowego, które wymagają szczepienia, można podać szczepionkę w stopniowo zwiększanej dawce (p. ryc. 2), pod warunkiem zapewnienia leczenia w razie wystąpienia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości.

Ponowne szczepienie osób z podejrzeniem reakcji nadwrażliwości na szczepionkę lub potwierdzoną tego typu reakcją

Testy płatkowe można stosować do oceny nadwrażliwości typu IV na konserwanty, glin i antybiotyki w przypadku reakcji miejscowych innych niż natychmiastowe, kontaktowego zapalenia skóry i guzków podskórnych. Nie są niezbędne do podejmowania decyzji terapeutycznych, ale mogą pomóc w wyborze alternatywnych szczepionek, jeśli takie są dostępne.⁵

U osób z podejrzeniem natychmiastowej reakcji alergicznej na szczepionkę w przeszłości zaleca się przeprowadzić swoiste testy w kierunku przeciwciał klasy IgE skierowanych przeciwko składnikom szczepionki związanym z tymi reakcjami (tzn. żelatynie i lateksowi).^5,36 W przeciwnym razie należy wykonać testy skórne ze szczepionką, aby uzyskać dokładniejsze informacje na temat możliwego uczulenia i związku z określonym alergenem. W pierwszym etapie SPT oceniającego uczulenie na szczepionkę lub jej składniki wykonuje się próbę z użyciem nierozcieńczonej szczepionki. Jeśli wynik jest ujemny, należy wykonać test śródskórny (0,02 ml) ze szczepionką w rozcieńczeniu 1:100 i 1:10. Nie określono dokładnej czułości i swoistości testów skórnych w kierunku uczulenia na szczepionkę i jej składniki. Zarówno w przypadku próby ze szczepionką w rozcieńczeniu 1:10, jak i 1:100 uzyskiwano fałszywie dodatnie wyniki,⁸¹ dlatego nie mogą one mieć wartości rozstrzygającej, a jedynie wskazywać na potrzebę przeprowadzenia dodatkowych badań. Z drugiej strony ujemne wyniki testów skórnych mają jednak niezwykle dużą ujemną wartość predykcyjną w odniesieniu do występowania reakcji alergicznych po ponownym szczepieniu.^102,103

Osoby uczulone na szczepionkę lub jej składniki, z reakcją anafilaktyczną w wywiadzie, można ponownie szczepić tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne. Lekarze powinni ocenić bilans korzyści i ryzyka związany ze szczepieniem, uwzględniając wyniki badań serologicznych dotyczących odporności oraz ryzyka związanego z określoną chorobą zakaźną. Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać podawania alergenu, stosując szczepionkę niezwierającą określonego składnika lub zawierającą niewiele alergenu.⁵

Natomiast pacjentów wymagających szczepienia preparatem podejrzewanym o wywołanie reakcji lub alternatywnym zawierającym podejrzany składnik należy zaszczepić według protokołu stopniowanego odczulania pod ścisłym nadzorem medycznym (p. ryc. 2).

U osób z inną niż anafilaksja reakcją nadwrażliwości na szczepionkę lub jej składnik w wywiadzie oraz z ujemnymi wynikami SPT szczepienie można przeprowadzić zgodnie z ogólnymi zasadami. Niektórzy autorzy sugerują rozważenie podania szczepionki w dawkach podzielonych (początkowo 10% dawki, a po 30 min pozostałych 90%, jeśli nie wystąpi reakcja alergiczna).

Reakcje występujące w ciągu kilku godzin lub dni po narażeniu na antygen klasyfikuje się jako opóźnione reakcje nadwrażliwości na szczepionki. Większość z tych reakcji ma charakter samoograniczający się i nie stanowi przeciwwskazania do podania kolejnych dawek tej samej szczepionki.

Zagadnienia strategiczne

WHO zdefiniowała niezdecydowaną postawę wobec szczepień jako opóźnienie w przyjęciu szczepionki lub odmowę przyjęcia mimo dostępności.¹⁰⁴ Wahająca postawa wobec szczepień jest złożonym zjawiskiem, które zależy od szerszego kontekstu i zmienia się w zależności od czasu, miejsca oraz rodzaju szczepionek. Choć w praktyce ryzyko anafilaksji jest bardzo małe i dla większości szczepionek wynosi <1/mln podanych dawek, to jednak może zmniejszać zaufanie do bezpieczeństwa szczepionek i przez to nasilać niezdecydowaną postawę wobec szczepień.¹⁰⁵ Przykładem szczepionki, której przyjęcia z tego powodu obawia się wiele osób, jest MMR. Mimo że preparat ten jest wytwarzany w fibroblastach zarodków kurzych i zawiera nieistotną, resztkową ilości BJK, nadal istnieje wiele obaw dotyczących szczepienia dzieci uczulonych na BJK w warunkach ambulatoryjnych.¹⁰⁶ Dzieci te często kieruje się do szpitali w celu przeprowadzenia szczepienia w warunkach ścisłego nadzoru medycznego, co wzmacnia postrzeganie zagrożenia związanego z tą szczepionką (p. także Szczepienie w szpitalu – przyp. red.). W ostatnim czasie niezdecydowaną postawę wobec szczepień nasiliły obawy dotyczące reakcji alergicznych na szczepionki przeciwko COVID-19. Początkowo zgłaszano, że częstość anafilaksji po podaniu szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 (BNT162b2 lub Moderna) jest większa niż po podaniu innych szczepionek (7,91/mln podanych dawek), głównie w związku z alergią lub reakcją anafilaktyczną w wywiadzie.¹⁰⁷ Niemniej jednak osoby z podejrzeniem anafilaksji po pierwszej dawce szczepionki zwykle dobrze tolerują kolejne dawki, co sugeruje, że reakcje obserwowane po pierwszej dawce miały podłoże wazowagalne lub stresowe, a nie anafilaktyczne.¹⁰⁸ Informacje dotyczące ryzyka reakcji nadwrażliwości na szczepionkę przeciwko COVID-19 spotkały się z szerokim odzewem medialnym, wywołując niepokój nie tylko w populacji ogólnej, ale także u pracowników medycznych i urzędów rejestrujących leki. W związku z tym niezwykle ważne jest zapobieganie rozprzestrzenianiu się dezinformacji oraz poprawa właściwej komunikacji dotyczącej korzyści i ryzyka związanego ze szczepieniami.

Komunikacja, kampanie edukacyjne i programy kształcenia ustawicznego

Dotychczas nie przeprowadzono badań, które pozwoliłyby określić optymalne strategie zapobiegania niezdecydowanej postawie wobec szczepień w różnych populacjach. Wydaje się jednak, że kluczowe znaczenie ma właściwa komunikacja między pacjentami i opiekunami a personelem medycznym.¹⁰⁹ W 2012 roku WHO opracowała model o nazwie 3C – complacency, convenience, and confidence – obejmujący 3 czynniki, które najsilniej wpływają na postawę wobec szczepień. Są to: complacency (czyli poczucie spokoju/bezpieczeństwa – przyp. red.) odnoszące się do przekonania, że ryzyko chorób, którym można zapobiegać dzięki szczepieniom, jest małe; convenience (czyli wygoda, łatwość – przyp. red.) dotyczące dostępności szczepionek, ich przystępności cenowej i możliwości skorzystania z takiego świadczenia bez utrudnień oraz confidence (czyli zaufanie – przyp. red.) oznaczające zaufanie do bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek, systemu opieki zdrowotnej oraz decydentów, którzy opracowują zalecenia dotyczące szczepień.¹¹⁰ Interwencje mające na celu zmniejszenie nasilenia niezdecydowanej postawy wobec szczepień powinny się koncentrować na ograniczaniu complacency i zwiększeniu confidence. W związku z tym należałoby opracować odpowiednio ukierunkowane szkolenia, odnoszące się do określonych obaw lub błędnych przekonań, zwłaszcza dotyczących reakcji nadwrażliwości.

Rola mediów społecznościowych w rozpowszechnianiu informacji związanych ze zdrowiem jest niejednoznaczna. Często się wskazuje, że głównym powodem niezdecydowanej postawy wobec szczepień jest brak odpowiednich informacji, jednak obszerne piśmiennictwo pokazuje, że zwiększanie ilości informacji często nie przekłada się na zmianę opinii osób wahających się, a nawet wzmacnia błędne przekonania. Z drugiej strony wyniki wielu badań wskazują, że zalecanie szczepienia przez personel medyczny jest ważnym czynnikiem zwiększającym wyszczepialność.¹¹¹ W tym kontekście Societa Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica (SIAIP) koncentruje swoje wysiłki na interwencjach edukacyjnych i badaniach mających na celu poszerzenie wiedzy na temat szczepionek i ich stosowania.¹¹² Pracownicy medyczni są zobowiązani do ustawicznego kształcenia w celu poszerzania wiedzy i poprawy komunikacji w działaniach na rzecz zwiększania wyszczepialności. Niezwykle ważne jest, aby personel medyczny przekazywał pacjentom odpowiednie informacje o szczepieniach w zrozumiały sposób i odnosił się do konkretnych wątpliwości lub błędnych przekonań (p. także Jak skutecznie zalecać rozpoczęcie szczepienia przeciwko HPV w wieku 9 lat? – przyp. red.), aby unikać sytuacji, w których rodzice samodzielnie przeszukują internet, co potencjalnie może prowadzić do dezinformacji.

Nadzór nad bezpieczeństwem szczepień

Nadzór i monitorowanie reakcji nadwrażliwości na szczepionki obejmuje kilka kluczowych elementów. Po pierwsze, personel medyczny powinien dokładnie dokumentować wszystkie NOP oraz charakter i nasilenie reakcji nadwrażliwości u osoby szczepionej, a także wszystkie wcześniej rozpoznane alergie lub choroby. Terminowe i dokładne zgłaszanie NOP ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa konkretnych szczepionek. Ponadto systemy porejestracyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem produktów leczniczych są istotne dla monitorowania potencjalnych, rzadkich NOP, których nie zaobserwowano w badaniach przedrejestracyjnych. Amerykański VAERS i włoski National Pharmacovigilance Network (Rete nazionale di farmacovigilanza – RNF) są przykładami krajowych biernych systemów zgłaszania NOP, które umożliwiają gromadzenie i szybkie rozpowszechnianie informacji dotyczących bezpieczeństwa szczepionek (na takiej samej zasadzie działa system nadzoru nad NOP w Polsce – przyp. red.).^113,114 Dane te należy jednak interpretować ostrożnie, ponieważ systemy biernego nadzoru nad NOP mają swoje ograniczenia. Dodatkowo informacje te są udostępniane online dla całego społeczeństwa, co wykorzystują grupy antyszczepionkowe, rozpowszechniając fałszywe informacje, aby zmniejszyć wskaźniki wyszczepialności.

Podsumowanie i perspektywy rozwoju

Odmowa lub opóźnianie szczepienia z powodu złożonych zależności między szczepionkami a alergią zwiększają zachorowalność, umieralność z powodu chorób zakaźnych i koszty systemu opieki zdrowotnej. Aktualne strategie w ramach wakcynomiki i adwersomiki wyznaczają nowe horyzonty rozwoju skutecznych szczepionek, charakteryzujących się rzadszym występowaniem niekorzystnych następstw, w tym anafilaksji. Pewną nadzieję budzi zidentyfikowanie czynników predykcyjnych lub markerów alergii, które umożliwią indywidualizację postępowania. Znaczny potencjał w zakresie możliwości diagnostycznych i terapeutycznych, a także wydajności lekarzy i systemu opieki zdrowotnej posiadają niektóre obszary sztucznej inteligencji, takie jak uczenie maszynowe (machine learning), głębokie uczenie (deep learning), przetwarzanie języka naturalnego (natural language processing), metawersum i modele transformatorowe. Ich zastosowanie może przyspieszyć działania w kierunku spersonalizowanej wakcynologii w celu zapewnienia jeszcze większego bezpieczeństwa i ochrony każdemu pacjentowi.

Udział poszczególnych autorów: Viviana Moschese: koncepcja; przegląd i redakcja manuskryptu; nadzór. Davide Montin: przegląd i redakcja manuskryptu; przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; zasoby; nadzór. Giorgio Ottaviano: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Mayla Sgrulletti: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Alessandra Beni: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Giorgio Costagliola: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Maria Sangerardi: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Veronica Santilli: przygotowanie pierwszej wersji manuskryptu; nadzór. Michele Miraglia Del Giudice: przegląd i redakcja manuskryptu; nadzór. Caterina Rizzo: przegląd i redakcja manuskryptu; nadzór. Baldassarre Martire: przegląd i redakcja manuskryptu; nadzór.
Podziękowania: Praca uzyskała wsparcie Societa Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica (SIAIP) i została zrealizowana w ramach programu Master in Advanced Pediatric Allergy na Uniwersytecie Tor Vergata w Rzymie.
Deklaracja konfliktu interesów: Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.