Long-COVID-19 u dzieci i młodzieży

11.09.2023
Long COVID in children and adolescents
Terence Stephenson, Roz Shafran, Shamez N. Ladhani
Current Opinion in Infectious Diseases, 2022; 35: 461–467

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Translated from Current Opinion in Infectious Diseases Vol. 35 (5), Stephenson Terencea, Shafran Roza, Ladhani Shamez N., Long COVID in children and adolescents: 461–467; doi: 10.1097/QCO.0000000000000854. Copyright © 2022 The Authors, with permission from Wolters Kluwer Health, Inc. Wolters Kluwer and its Societies take no responsibility for the accuracy of the translation from the published English original and are not liable for any errors which may occur.

  • Cel przeglądu: Ostra postać COVID-19 u dzieci i młodzieży przebiega łagodniej niż u dorosłych, istnieje jednak obawa, że niektóre objawy mogą nie ustępować. Należy określić obraz kliniczny tej choroby, grupy ryzyka oraz jej przebieg naturalny, a także opracować strategie profilaktyki i leczenia zarówno objawów psychicznych, jak i somatycznych.
  • Najnowsze ustalenia: W nowszych badaniach z grupą kontrolną wykazano, że przedłużające się objawy COVID-19 u dzieci i młodzieży występują rzadziej. Wyniki przeglądu systematycznego piśmiennictwa z metaanalizą wskazują, że większość zgłaszanych objawów tego typu występuje z podobną częstością u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 i w grupach kontrolnych. U dzieci i nastolatków zakażonych SARS-CoV-2 odnotowano niewielkie, ale istotne zwiększenie częstości trudności poznawczych, bólu głowy i utraty węchu. Ryzyko przedłużających się, upośledzających funkcjonowanie objawów może być większe w przypadku większej liczby objawów w czasie wykonywania testu w kierunku zakażenia, u pacjentów płci żeńskiej lub starszych wiekiem, z gorszą wyjściową samooceną stanu zdrowia fizycznego i psychicznego oraz z poczuciem osamotnienia przed zakażeniem.
  • Podsumowanie: W niniejszym przeglądzie podkreślono znaczenie grupy kontrolnej w badaniach prowadzonych u pacjentów po zakażeniu SARS-CoV-2 oraz potrzebę zdefiniowania kryteriów rozpoznania postaci przedłużającej się COVID-19 (long-COVID-19) i przeprowadzenia dalszych badań w celu poznania następstw tej choroby u dzieci i młodzieży.

Wprowadzenie

Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) jest wirusem RNA wywołującym chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19). Przedłużającą się objawową postać COVID-19 i zespół pokowidowy (post-COVID-19 syndrome) określa się jako long-COVID-19, choć stosuje się też inne terminy, takie jak: stan po COVID-19 (post-COVID-19 condition) lub następstwa zdrowotne po przechorowaniu COVID-19 (postacute sequelae of COVID-19 – PASC), a w USA również long haulers. W niniejszym przeglądzie zastosowano określenie long-COVID-19, które jest używane w przestrzeni publicznej, przez personel medyczny oraz w celu przeszukiwania piśmiennictwa i w przeglądach systematycznych.

Nie opracowano badania diagnostycznego pozwalającego rozpoznać long-COVID-19 ani nie uzgodniono międzynarodowej definicji tej choroby u dzieci. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zdefiniowała przypadek zespołu pokowidowego u dorosłych jako: „Stan, który występuje u osób z prawdopodobnym lub potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 (zwykle 3 mies. od zachorowania), utrzymuje się przez ≥2 miesiące i nie można go wyjaśnić w inny sposób. Do typowych objawów należą: zmęczenie, duszność, zaburzenia funkcji poznawczych i inne, które mają wpływ na codzienne funkcjonowanie. Objawy mogą się pojawiać na nowo po początkowym wyzdrowieniu z ostrej postaci COVID-19 lub utrzymywać się po chorobie. Z czasem objawy mogą również zmieniać nasilenie lub nawracać”.1

Z kolei według brytyjskiego National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) na zespół pokowidowy u dorosłych wskazują: „Objawy podmiotowe i przedmiotowe, które rozwijają się w trakcie lub po COVID-19, utrzymują się przez >12 tygodni i nie wynikają z innej choroby. Zwykle przebiega z zespołem objawów, często nakładających się na siebie, które z czasem mogą się zmieniać i wpływać na każdy układ w organizmie. Rozpoznanie zespołu pokowidowego można rozważać przed upływem 12 tygodni, równocześnie z diagnostyką w kierunku alternatywnej choroby podstawowej”.2

Co wiedzieliśmy w 2020 roku?

Prawie rok po wybuchu pandemii SARS-CoV-2, w grudniu 2020 roku, złożyliśmy do National Institute for Health and Care Research/UK Research and Innovation (NIHR/UKRI) wniosek o dofinansowanie badania nad long-COVID-19 u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. W tamtym czasie wiedza na temat obrazu klinicznego, czynników ryzyka, progresji lub następstw long-COVID-19 u dzieci była bardzo ograniczona. Do czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 we wszystkich grupach wiekowych należały: otyłość, przewlekłe choroby towarzyszące, trudności w uczeniu się i zaburzenia neurologiczne, problemy ze zdrowiem psychicznym i przynależność do mniejszości etnicznej. Nie było jednak wiadomo, czy dzieci i młodzież w wieku <18 lat również są obciążone większym ryzykiem long-COVID-19. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń klinicznych z innymi przewlekającymi się zespołami powirusowymi postawiliśmy hipotezę, że prawdopodobnie najbardziej narażone na long-COVID-19 będą raczej nastolatki niż młodsze dzieci. Opis serii przypadków opublikowany przez Ludvigssona3 wskazuje, że mediana wieku 5 pacjentów z objawami utrzymującymi się przez >6 miesięcy wynosi 12 lat, a depresja, niepokój i zmęczenie mogą występować u nastolatków także po przebyciu innych chorób wirusowych, w tym grypy. Dostępne dane sugerują również, że w populacji dorosłych long-COVID-19 częściej występuje u kobiet z 2 dominującymi grupami objawów: (1) ze strony układu oddechowego: kaszel i duszność oraz zmęczenie i ból głowy, (2) ze strony różnych narządów, takich jak mózg, przewód pokarmowy i serce.4 Nasze doświadczenie i szerszy przegląd piśmiennictwa wskazują, że zarówno u dorosłych, jak i dzieci w wieku <18 lat wiele różnych stanów przewlekłych może zwiększać ryzyko pogorszenia zdrowia psychicznego po przebyciu ostrej choroby, dlatego celem ich badania była analiza problemów w zakresie zdrowia fizycznego i psychicznego utrzymujących się po zakażeniu SARS-CoV-2.5

Co wiedzieliśmy rok później?

W listopadzie 2021 roku opublikowaliśmy przegląd systematyczny piśmiennictwa z metaanalizą badań dotyczących long-COVID-19 u dzieci.6** W analizie uwzględniono badania obejmujące dzieci i młodzież w wieku <18 lat z potwierdzonym lub prawdopodobnym COVID-19, u których stwierdzano utrzymywanie się objawów zdefiniowanych przez autorów poszczególnych badań. Aby móc uogólnić wyniki, z analizy wyłączono badania, w których wszyscy uczestnicy byli hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii (OIT).

Piśmiennictwo przeszukano za okres do lipca 2021 roku. Do analizy zakwalifikowano 22 badania, w tym 15 badań kohortowych, 6 przekrojowych i 1 opis przypadków, obejmujące łącznie 23 141 dzieci i nastolatków.3,7-27 Mediana czasu obserwacji wynosiła 125 dni (przedział międzyćwiartkowy [IQR]: 99–231). W 8 badaniach grupy kontrolne dobrano z populacji ogólnej. Liczba uczestników wynosiła od 5 (oryginalne badanie Ludvigssona3) do 6804, łącznie 23 141 dzieci i młodzieży w wieku <18 lat (mediana: 109), w 11 badaniach uczestniczyło <100 osób. We wszystkich badaniach następstwa oceniano po >4 tygodniach od zakażenia (zakres: 28–324 dni), przy czym w 15 badaniach po >12 tygodniach. We wszystkich badaniach odnotowano łącznie 101 różnych objawów, z czego 46 w ≥2 badaniach i 32 objawy w ≥3 badaniach. Ogółem większość zgłaszanych przewlekających się objawów występowała z podobną częstością u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 i w grupach kontrolnych. Wyniki tego przeglądu systematycznego podkreśliły krytyczne znaczenie grupy kontrolnej w badaniach dotyczących zakażenia SARS-CoV-2 u dzieci i młodzieży.

U dużego odsetka dzieci i młodzieży z grupy kontrolnej w największym badaniu25 3 miesiące po wykonaniu testu w kierunku SARS-CoV-2 obserwowano ≥1 objaw przewlekły (53,3% w grupie kontrolnej vs 66,5% w grupie z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2). U 30,3% dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem testu PCR i 16,2% z ujemnym wynikiem PCR (grupa kontrolna) stwierdzono ≥3 objawy przewlekłe, a odpowiednio u 13,4 i 6,4% stwierdzono ≥5 objawów. U pacjentów z dodatnim wynikiem testu PCR najczęściej obserwowano: zmęczenie (39%), ból głowy (23,2%) i duszność (23,4%), a u pacjentów z ujemnym wynikiem testu PCR (grupa kontrolna): zmęczenie (24,4%), ból głowy (14,2%) i inne nieswoiste objawy (15,8%). Wiele objawów somatycznych częściej obserwowano u dzieci i młodzieży z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, jednak ich zdrowie psychiczne, samopoczucie i częstość zmęczenia były podobne jak w grupie kontrolnej i populacji ogólnej w okresie przed pandemią. Należy podkreślić, że około 40% pacjentów z obu grup odczuwało zmartwienie, smutek lub czuło się nieszczęśliwym, co zgadza się z wynikami ankiet dotyczących zdrowia psychicznego dzieci i młodzieży w wieku <18 lat podczas pandemii wypełnianych przez rodziców.28 Podkreśla to ogólny wpływ pandemii, zamykania szkół i izolacji społecznej na zdrowie psychiczne i samopoczucie u dzieci i młodzieży, niezależnie od statusu zakażenia SARS-CoV-2.

W metaanalizie wykazano kilka niewielkich, ale istotnych różnic między pacjentami zakażonymi SARS-CoV-2 a grupą kontrolną dotyczących ogólnego ryzyka niektórych przewlekających się objawów, takich jak trudności poznawcze (3%), ból głowy (5%), utrata węchu (8%), ból gardła (2%) i ból oczu (2%). Różnice te nie dotyczyły natomiast bólu brzucha, kaszlu, zmęczenia, bólu mięśni, bezsenności, biegunki, gorączki, zawrotów głowy lub duszności. Łączna częstość objawów po przechorowaniu COVID-19 wahała się od 15% (biegunka) do 47% (zmęczenie). Częstość wszystkich objawów, z wyjątkiem kaszlu, zwiększała się wraz z wiekiem dziecka.

Brak uzgodnionej definicji long-COVID-19 utrudnił ocenę rozpowszechnienia tej choroby wśród dzieci i młodzieży. Wykorzystując metodę uzgadniania konsensusu Delphi, zaproponowaliśmy definicję long-COVID-1929 u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat dostosowaną do definicji przypadku według WHO u dorosłych, określając ją jako: „Stan u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 w wywiadzie, przebiegający z ≥1 objawem somatycznym utrzymującym się przez ≥12 tygodni po wykonaniu testu w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, którego nie można wyjaśnić inną przyczyną. Objawy mają wpływ na codzienne funkcjonowanie, mogą utrzymywać się po chorobie lub pojawiać się na nowo, a także z czasem się zmieniać lub nawracać”. Uważamy, że ta definicja jest postępem i ma kluczowe znaczenie dla porównywania wyników badań naukowych zaplanowanych na przyszłość, w których należy również uwzględnić odpowiednią grupę kontrolną.

W celu oszacowania zakresu częstości przewlekłych objawów związanych z zakażeniem SARS-CoV-2 przeprowadzono analizę wrażliwości.25 W Wielkiej Brytanii u 1,8–14% spośród 234 803 nastolatków, u których w okresie od września 2020 roku do marca 2021 roku potwierdzono zakażenie SARS-CoV-2, stwierdzono ≥3 objawy somatyczne związane z zakażeniem SARS-CoV-2, a u 0,9–7% – ≥5 objawów somatycznych.

Na podstawie badania ankietowego przeprowadzonego w losowo wybranych gospodarstwach domowych Brytyjski Office for National Statistics (ONS) oszacował, że w Anglii long-COVID-19 doświadczyło 0,51% osób w wieku 12–16 lat i 1,21% osób w wieku 17–24 lat (przypadki o dowolnym czasie trwania zgłaszane samodzielnie przez respondentów, tj. bez określonej definicji przypadku), co odpowiada łącznie 31 080 nastolatkom w wieku 11–17 lat w całej Wielkiej Brytanii.30

Po zastosowaniu dokładniejszej definicji przypadku long-COVID-19 i włączeniu do badań odpowiednich grup kontrolnych szacowana częstość tego zaburzenia zaczęła się stopniowo zmniejszać.31 Na przykład w porównaniu z kwietniem 2021 roku, kiedy według ONS częstość long-COVID-19 u dzieci w szkołach podstawowych wynosiła 7,4%, a u nastolatków w szkołach średnich – 8,2%, we wrześniu 2021 roku wartości te skorygowano odpowiednio do 3,3% (95% CI: 2,5–4,5) i 4,6% (95% CI: 3,5–6). Co ważne, w nowszych analizach ONS częstość long-COVID-19 w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej dzieci była podobna, mimo że prawdopodobnie nigdy nie chorowały one na COVID-19, i wyniosła 3,6% (95% CI: 2,7–4,8) oraz 2,9% (95% CI: 2,1–4), odpowiednio w populacji dzieci w szkołach podstawowych i średnich.

Co wiemy aktualnie?

Od czasu przeprowadzenia przeglądu systematycznego piśmiennictwa obejmującego 22 badania opublikowano ≥14 kolejnych analiz dotyczących przewlekłego utrzymywania się objawów po COVID-19 u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.6** Jednak tylko w 4 badaniach uwzględniono grupę kontrolną,32-35* a w pozostałych 10 jej nie było.36-45 Wnioski z nowszych badań pokrywają się z najważniejszymi wnioskami z pierwotnego przeglądu systematycznego. Najczęstszym objawem przewlekłym ponownie było zmęczenie, ból głowy i duszność. W największym badaniu,35* w grupie kontrolnej utworzonej przez dzieci i nastolatków także stwierdzono częste występowanie objawów przewlekłych (33,6% w grupie kontrolnej vs 43,7% u dzieci i młodzieży z potwierdzonym zakażeniem w wywiadzie).

Trzy duże badania przeprowadzone w krajach skandynawskich, w których wykorzystano oficjalne rejestry, dostarczają danych populacyjnych. W badaniu przeprowadzonym w Norwegii,46* wykazano, że do przychodni podstawowej opieki zdrowotnej częściej zgłaszali się pacjenci, u których objawy COVID-19 utrzymywały się do 6 miesięcy. W jednym z badań przeprowadzonych w Danii47* wykazano, że u 25–46% dzieci (w zależności od wieku) objawy long-COVID-19 nie ustępowały przez 1–5 miesięcy, a z kolei w drugim48* zaobserwowano dłuższe utrzymywanie się objawów u pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, którzy wymagali również dłuższych zwolnień lekarskich.

Bardzo częste objawy w grupach kontrolnych należy interpretować w odniesieniu do danych dotyczących ich częstości w okresie przed pandemią. Na przykład przed pandemią 30% spośród 842 nastolatków w wieku 11–15 lat zgłaszało zmęczenie utrzymujące się przez 4–6 miesięcy,49 z kolei w badaniu przekrojowym u 19,9% z 7977 nastolatków stwierdzono ból głowy, zmęczenie lub astmę.50

Niedawno opracowaliśmy i wewnętrznie zweryfikowaliśmy model umożliwiający wskazanie nastolatków, u których w ciągu 3 miesięcy od uzyskania dodatniego wyniku testu PCR w kierunku SARS-CoV-2 najprawdopodobniej wystąpi ≥1 upośledzający objaw somatyczny.51 Do czynników ryzyka wystąpienia przewlekającego się, upośledzającego funkcjonowanie objawu należą:

  • większa liczba objawów w czasie wykonywania testu,
  • płeć żeńska,
  • starszy wiek,
  • gorsza wyjściowa samoocena zdrowia fizycznego i psychicznego,
  • poczucie osamotnienia przed wykonaniem testu PCR w kierunku SARS-CoV-2.

Należy jednak podkreślić, że u większości dzieci i młodzieży w wieku <18 lat zgłaszających utrzymywanie się objawów po COVID-19 nie stwierdzono widocznych problemów ze zdrowiem psychicznym przed zachorowaniem.

Uwagi krytyczne dotyczące dotychczasowych badań

W naszym przeglądzie systematycznym piśmiennictwa6** zwróciliśmy uwagę, że większość włączonych badań była niskiej jakości i nie miała grupy kontrolnej, a dane pozyskiwano retrospektywnie, przez co były one podatne na błąd systematyczny dotyczący kwalifikacji pacjentów. W 10 badaniach stwierdzono duże ryzyko błędu systematycznego, w 6 było ono umiarkowane, a w kolejnych 6 małe. Podobne źródła błędów systematycznych występują w nowszych badaniach, zwłaszcza brak poprawki na znane czynniki zakłócające, niedokładne przypominanie sobie określonych faktów przez uczestników, kierowanie pacjentów do innych ośrodków oraz brak niektórych danych.

Rozpatrując te krytyczne uwagi, należy jednak mieć na uwadze, że badania te prowadzono w warunkach rzeczywistych, szybko i na dużą skalę, w środku globalnej pandemii. Badania epidemiologiczne rozpoczyna się od rozpoznania nowej choroby na podstawie wstępnych opisów przypadków, następnie prowadzi się badania jednoośrodkowe obejmujące pacjentów z najbardziej nasilonym przebiegiem choroby, a ostatecznie większe badania populacyjne z bardziej rygorystycznym gromadzeniem danych w bardziej zróżnicowanej i reprezentatywnej populacji, najlepiej z odpowiednio dobranymi grupami kontrolnymi umożliwiającymi porównanie.

W wielu badaniach dotyczących long-COVID-19 u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat wykorzystano dane zebrane na podstawie kwestionariuszy rozesłanych do określonej populacji, w których zadawano pytania rodzicom lub samym dzieciom. Pozwala to zmaksymalizować wielkość badanej populacji, otwiera dostęp do zamkniętych mniejszości i pozwala uniknąć błędu systematycznego związanego z kwalifikacją tylko tych dzieci i nastolatków, którzy szukają pomocy medycznej. Jednak przy takich badaniach należy uważać na 3 istotne problemy:

  1. badacze chcą zapytać o jak najwięcej zmiennych, aby móc wprowadzić do analizy poprawkę na jak największą liczbę potencjalnych czynników zakłócających
  2. dzieci i młodzież lub występujący w ich imieniu respondenci (rodzice) decydują, ile czasu będą skłonni poświęcić na dostarczenie tych informacji. W naszym badaniu wstępna wersja kwestionariusza zawierała znacznie więcej pytań niż ostateczna, ale jej wypełnienie i tak zajmowało ponad godzinę. W badaniu pilotażowym nastolatki stwierdziły, że byłyby skłonne poświęcić na wypełnienie ankiety maksymalnie 20 minut, mimo nagrody pieniężnej zgodnej z zalecanymi w kraju stawkami.
  3. młodych ludzi można zniechęcić do wypełnienia kwestionariusza, prosząc o podanie informacji, które uważają za poufne lub ingerujące w ich prywatność (np. dotyczące zdrowia rodziców lub rodzeństwa, zdrowia psychicznego, dochodów itp.). Podobne obawy o poufność mogą odczuwać rodzice, co jeszcze bardziej zmniejszy odsetek udzielonych odpowiedzi.

W związku z tym łatwo byłoby zaprojektować idealne badanie epidemiologiczne, ale problemem pozostaje możliwość jego przeprowadzenia w praktyce, z rzeczywistym udziałem młodych osób. Wskaźnik udzielonych odpowiedzi (13,4%),25 jaki uzyskaliśmy w naszym badaniu, osiągnięto także w innych badaniach dotyczących COVID-19. W badaniach przeprowadzonych przez ONS, przy losowym doborze próby, uzyskano 12% wskaźnik odpowiedzi (okres od lipca 2020 r. do listopada 2021 r.).52 Tego typu błąd systematyczny związany z selekcją można wykryć, porównując cechy respondentów z cechami osób, które nie udzieliły odpowiedzi. W przyszłości coraz trudniej będzie utworzyć grupy kontrolne obejmujące dzieci i młodzież w wieku <18 lat, które nigdy nie były zakażone SARS-CoV-2. Najlepszą alternatywą dla takiej grupy kontrolnej będą dzieci zaszczepione przeciwko COVID-19, u których przed szczepieniem nie potwierdzono zakażenia SARS-CoV-2. Inną alternatywę mogą stanowić dzieci, u których potwierdzono inne zakażenia wirusowe. Do porównań można też wykorzystać dane historyczne sprzed pandemii. Takie alternatywne grupy kontrolne są lepsze niż ich całkowity brak.

Ponadto, wszystkie badania naukowe, w których respondenci opisują objawy (osobiście, telefonicznie lub online), są z definicji podatne na stronniczość. Objawy podmiotowe to subiektywny opis tego, czego doświadcza dana osoba. Jest to nieodłączną cechą pytania pacjentów o ich objawy w każdym badaniu oceniającym jakiś stan, w którym nie zastosowano obiektywnego wskaźnika diagnostycznego lub potwierdzenia w badaniu obrazowym albo histologicznym.

Potencjalne mechanizmy wyjaśniające long-COVID u dzieci

Postuluje się 4 potencjalne mechanizmy wyjaśniające long-COVID-19 (p. tab.).53-58

Tabela. Cztery potencjalne patomechanizmy tłumaczące występowanie long-COVID-19
1. Podczas ostrego zakażenia dochodzi do uszkodzenia narządów, które czasami utrzymuje się przewlekle, dając długotrwałe objawy. Np. w badaniu „CoverScan” obejmującym dorosłych wykazano utrzymujące się uszkodzenia wielonarządowe.53 Względnie niewielka liczba dzieci wymagała hospitalizacji na OIT z powodu ciężkiego uszkodzenia narządów w przebiegu ostrego zakażenia SARS-CoV-2. Wydaje się, że większość dzieci, u których rozwinął się PIMS związany z zakażeniem SARS-CoV-2, całkowicie zdrowieje. Dlatego ten mechanizm wydaje się mało prawdopodobny w przypadku long-COVID-19 u dzieci i młodzieży.
2. Wirus obecny w organizmie jest przyczyną przedłużonego utrzymywania się objawów, analogicznie jak w latentnym (utajonym) zakażeniu wirusami z grupy Herpes zawierającymi dwuniciowe DNA, które wywołują nawracającą opryszczkę narządów płciowych lub warg, lub półpasiec.54 Opisano przypadek (potwierdzony w badaniu histologicznym) utrzymywania się białka nukleokapsydu SARS-CoV-2 w nabłonku jelita u dziecka z przedłużającymi się objawami jelitowymi.55 W badaniu autopsyjnym 44 dorosłych chorych na COVID-19 wykazano obecność SARS-CoV-2 w różnych tkankach, nawet u pacjentów, którzy zmarli w przebiegu COVID-19 o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu.56 RNA SARS-CoV-2 utrzymywał się w wielu lokalizacjach (w tym w mózgu) nawet przez 230 dni po wystąpieniu objawów.
3. Mechanizm autoimmunizacyjny, w którym przeciwciała skierowane przeciwko wirusowi reagują krzyżowo z tkankami gospodarza. Może to być analogiczne do mechanizmu ataksji występującej kilka tygodni po zakażeniu wirusem ospy wietrznej z powodu autoimmunizacyjnego zapalenia móżdżku.57 Nie ma badań potwierdzających ten mechanizm w long-COVID-19 u dzieci i młodzieży, chociaż sugerowano, że autoimmunizacja może mieć znaczenie u dorosłych.58
4. Być może żaden z powyższych mechanizmów biologicznych nie wyjaśnia long-COVID-19. Utrzymywania się objawów nie wyjaśniono również w wielu innych zespołach powirusowych u dzieci.
OIT – oddział intensywnej terapii, PIMS (pediatric inflammatory multisystem syndrome) – wieloukładowy zespół zapalny

Zadania na przyszłość

Określono kilka priorytetów na przyszłość. Nadal istnieje potrzeba szczegółowego opisu obrazu klinicznego i jego odmian u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z objawami wskazującymi na long-COVID-19. Wyniki szczegółowych badań obrazowych, czynnościowych testów fizjologicznych, oceny funkcji poznawczych i oznaczeń biomarkerów u dorosłych wskazują na utrzymywanie się zaburzeń u niektórych dorosłych z long-COVID-19.53

Opracowano odpowiednie aplikacje dla dorosłych umożliwiające samodzielne zgłaszanie objawów oraz ich nasilenia w regularnych odstępach czasu. Można je dostosować do dzieci i młodzieży, jednak wymaga to odpowiednich grup kontrolnych do porównania.

Szeroka „definicja” long-COVID-19 u dzieci i młodzieży, a właściwie jej brak, obejmuje bardzo dużo objawów i dolegliwości o różnym nasileniu. Na przykład znaczny odsetek dzieci i młodzieży z long-COVID-19 traci węch i smak. Nie jest to jednak tak istotny problem, jak inne, cięższe, choć rzadsze objawy, które mogą uniemożliwić funkcjonowanie. Zespół przewlekłego zmęczenia może wystąpić po każdej ciężkiej chorobie, a rokowanie często jest niepomyślne. Konieczne jest opracowanie lepszej definicji long-COVID-19, uwzględniającej różne zespoły występujące w przebiegu tej choroby, pozwalającej ustalić procedury kierowania pacjentów do właściwych ośrodków na diagnostykę i leczenia, a także zaplanować badania o lepszej jakości, których wyniki będą przydatne dla lekarzy, rodziców i decydentów.

Istnieje też pilna potrzeba przeprowadzenia badań interwencyjnych. Biorąc pod uwagę liczne i zróżnicowane objawy utrzymujące się po COVID-19, które opisano w >35 badaniach obejmujących dzieci i młodzież, konieczna będzie interwencja wieloelementowa, oparta na aktualnych metodach postępowania w typowych objawach. Wartościowe byłyby badania oceniające, czy szczepienie zmniejsza ryzyko long-COVID-19 u dzieci i młodzieży, którzy zachorują na COVID-19 mimo szczepienia (w przeglądzie systematycznym piśmiennictwa z metaanalizą badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, przeprowadzonych głównie w populacji dorosłych, wykazano, że szczepienie może zmniejszać ryzyko long-COVID-19, choć jego skuteczność w tym zakresie wydaje się być mała; metaanaliza ta ma również szereg ograniczeń, dlatego jej wyniki należy traktować jako wstępne [p. Szczepienie przeciwko COVID-19 a ryzyko tzw. long-COVID-19] – przyp. red.).

Wiadomo, że należy dbać o zdrowie psychiczne i dobre samopoczucie wszystkich dzieci i młodzieży, niezależnie od statusu zakażenia SARS-CoV-2. Trudno ustalić dokładną liczbę młodych osób wymagających pomocy, jednak w wielu systemach opieki zdrowotnej potrzeby prawdopodobnie będą większe niż dostępne zasoby.59,60 Na przykład dane brytyjskiego National Health Service (NHS) pokazują, że w okresie od kwietnia do października 2021 roku odnotowano największą liczbę skierowań do placówek psychiatrii dziecięcej w ciągu 2 lat. W latach 2020–2021 liczba skierowań zwiększyła się o 52% i wyniosła prawie 400 000.61 YoungMinds, organizacja charytatywna udostępniająca czat, porady online i infolinię dla rodziców, w latach 2019–2021 odnotowała zwiększenie zapotrzebowania na swoje usługi o 48%. Papyrus, organizacja charytatywna zajmująca się zapobieganiem samobójstwom wśród młodych osób, w czasie pandemii odnotowała zwiększenie o 25% liczby rozmów, SMS-ów i e-maili kierowanych do poufnego serwisu HopelineUK. W sytuacji zwiększonego obciążenia personelu medycznego wczesna interwencja może wymagać uruchomienia szybkiej, standaryzowanej pomocy on-line jako pierwszego punktu kontaktowego, z kwalifikacją do osobistej wizyty i konsultacji ze specjalistą w kolejnym etapie, zwłaszcza w najcięższych przypadkach.

Zapamiętaj!

  • Nie uzgodniono międzynarodowej definicji postaci przedłużającej się COVID-19 (long-COVID-19) u dzieci i młodzieży. Nie wiadomo też, jakie badania diagnostyczne umożliwiają rozpoznanie tej choroby w tej grupie pacjentów.
  • Ogólnie częstość większości zgłaszanych objawów przewlekających się jest podobna u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 i w grupach kontrolnych.
  • Zaobserwowano jednak niewielkie, ale istotne różnice dotyczące ryzyka niektórych objawów u dzieci w wieku <18 lat zakażonych SARS-CoV-2 w porównaniu z grupą kontrolną, zwłaszcza utrzymujących się trudności poznawczych, bólu głowy i utraty węchu.
  • Wyniki przeglądu opublikowanych badań wskazują na kluczowe znaczenie grupy kontrolnej w badaniach nad long-COVID-19 u dzieci w wieku <18 lat.
  • Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia badań interwencyjnych, w tym oceniających skuteczność szczepień przeciwko COVID-19 w zapobieganiu i łagodzeniu objawów long-COVID-19 u dzieci w wieku <18 lat.

Podsumowanie

Wiele pytań dotyczących long-COVID-19 u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, jej rozpowszechnienia, przebiegu naturalnego, czynników ryzyka, mechanizmów i następstw pozostaje bez odpowiedzi. Jednak teraz wiemy dużo więcej niż pod koniec 2020 roku, kiedy ryzyko long-COVID-19 po zakażeniu SARS-CoV-2 w tej grupie wiekowej szacowano na 1–51%. U niektórych dzieci i młodzieży po przechorowaniu COVID-19 utrzymują się ciężkie objawy zaburzające ich sprawność, jednak w większości badań wykazano, że w tej grupie wiekowej choroba przebiega łagodniej. Wydaje się, że long-COVID-19 częściej występuje u nastoletnich dziewcząt oraz osób, które już przed zakażeniem doświadczały problemów w zakresie zdrowia fizycznego i psychicznego.

Piśmiennictwo i polecane publikacje:

Szczególnie interesujące prace opublikowane w ciągu roku objętego przeglądem oznaczono jako:
* szczególnie interesujące
** wyjątkowo interesujące
1. World Health Organization: A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus 2021. www.who.int/publications/ (dostęp: 4.05.2022)
2. National Institute for Health and Care Excellence: COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 2021. https://app.magicapp.org/#/guideline/EQpzKn/section/n3vwoL (dostęp: 4.05.2022)
3. Ludvigsson J.F.: Case report and systematic review suggest that children may experience similar long-term effects to adults after clinical COVID-19. Acta Paediatr., 2021; 110: 914–921
4. Sudre C.H., Murray B., Varsavsky T., et al.: Attributes and predictors of long COVID. Nat. Med., 2021; 27: 626–631
5. Hysing M., Elgen I., Gillberg C., et al.: Chronic physical illness and mental health in children. Results from a large-scale population study. J. Child Psychol. Psychiatry, 2007; 48: 785–792
6.** Behnood S.A., Shafran R., Bennett S.D., et al.: Persistent symptoms following SARS-CoV-2 infection amongst children and young people: a meta-analysis of controlled and uncontrolled studies. J. Infect., 2022; 84: 158–170
Niedawno przeprowadzony przegląd systematyczny piśmiennictwa z metaanalizą, obejmujący ponad połowę dotychczas opublikowanych badań dotyczących long-COVID-19 u dzieci i młodzieży.
7. Blankenburg J., Wekenborg M.K., Reichert J., et al.: Comparison of mental health outcomes in seropositive and seronegative adolescents during the COVID19 pandemic. Sci. Rep., 2022; 12: 2246
8. Brackel C.L.H., Lap C.R., Buddingh E.P., et al.: Pediatric long-COVID: an over-looked phenomenon? Pediatr. Pulmonol., 2021; 56: 2495–2502
9. Buonsenso D., Espuny Pujol F., Munblit D., et al.: Clinical characteristics, activity levels and mental health problems in children with long coronavirus disease: a survey of 510 children. Fut. Microbiol., 2022; 17: 577–588
10. Buonsenso D., Munblit D., De Rose C., et al.: Preliminary evidence on long COVID in children. Acta Paediatr., 2021; 110: 2208–2211
11. Chevinsky J.R., Tao G., Lavery A.M., et al.: Late conditions diagnosed 1–4 months following an initial Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) encounter: a matched-cohort study using inpatient and outpatient administrative data: United States, 1 March-30 June 2020. Clin. Infect. Dis., 2021; 73 (suppl. 1): S5–S16
12. Denina M., Pruccoli G., Scolfaro C., et al.: Sequelae of COVID-19 in hospitalized children: a 4-months follow-up. Pediatr. Infect. Dis. J., 2020; 39: e458–e459
13. Leftin Dobkin S.C., Collaco J.M., McGrath-Morrow S.A.: Protracted respiratory findings in children post-SARS-CoV-2 infection. Pediatr. Pulmonol., 2021; 56: 3682–3687
14. Knoke L., Schlegtendal A., Maier C., et al.: Pulmonary function and long-term respiratory symptoms in children and adolescents after COVID-19. Front. Pediatr., 2022; 10: 851 008
15. Miller F., Nguyen V., Navaratnam A.M.D., et al.: Prevalence of persistent symptoms in children during the COVID-19 pandemic: evidence from a household cohort study in England and Wales. medRxiv, 2021. doi: 10.1101/2021.05.28.21257602
16. Molteni E., Sudre C.H., Canas L.S., et al.: Illness duration and symptom profile in symptomatic UK school-aged children tested for SARS-CoV-2. Lancet Child Adolesc. Health, 2021; 5: 708–718
17. Nogueira López J., Grasa C., Calvo C., et al.: Long-term symptoms of COVID-19 in children. Acta Paediatr., 2021; 110: 2282–2283
18. Osmanov I.M., Spiridonova E., Bobkova P., et al.: Risk factors for post-COVID-19 condition in previously hospitalised children using the ISARIC Global follow-up protocol: a prospective cohort study. Eur. Respir. J., 2022; 59: 2 101341
19. Petersen M.S., Kristiansen M.F., Hanusson K.D., et al.: Long COVID in the Faroe Islands: a longitudinal study among nonhospitalized patients. Clin. Infect. Dis., 2021; 73: e4058–e4063
20. Radtke T., Ulyte A., Puhan M.A., Kriemler S.: Long-term symptoms after SARS-CoV-2 infection in children and adolescents. JAMA, 2021; 326: 869–871
21. Rusetsky Y., Meytel I., Mokoyan Z., et al.: Smell status in children infected with SARS-CoV-2. Laryngoscope, 2021; 131: E2475–E2480
22. Sante G.D., Buonsenso D., Rose C.D., et al.: Immune profile of children with postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection (Long Covid). medRxiv, 2021
23. Say D., Crawford N., McNab S., et al.: Postacute COVID-19 outcomes in children with mild and asymptomatic disease. Lancet Child Adolesc. Health, 2021; 5: e22–e23
24. Smane L., Stars I., Pucuka Z., et al.: Persistent clinical features in paediatric patients after SARS-CoV-2 virological recovery: a retrospective population-based cohort study from a single centre in Latvia. BMJ Paediatr. Open, 2020; 4: e000905-e
25. Stephenson T., Pinto Pereira S.M., Shafran R., et al.: Physical and mental health 3 months after SARS-CoV-2 infection (long COVID) among adolescents in England (CLoCk): a national matched cohort study. Lancet Child Adolesc. Health, 2022; 6: 230–239
26. Sterky E., Olsson-Akefeldt S., Hertting O., et al.: Persistent symptoms in Swedish children after hospitalisation due to COVID-19. Acta Paediatr., 2021; 110: 2578–2580
27. Zavala M., Ireland G., Amin-Chowdhury Z., et al.: Acute and persistent symptoms in children with PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection compared to test-negative children in England: active, prospective, national surveillance. Clin. Infect. Dis., 2022; 75: e191–e200
28. Creswell C., Shum A., Pearcey S., et al.: Young people’s mental health duringthe COVID-19 pandemic. Lancet Child Adolesc. Health, 2021; 5: 535–537
29. Stephenson T., Allin B., Nugawela M.D., et al.: Long COVID (post-COVID-19 condition) in children: a modified Delphi process. Arch. Dis. Child., 2022; 107: 674–680
30. Office for National Statistics. Prevalence of ongoing symptoms following coronavirus (COVID-19) infection in the UK Statistical bulletins 2022. www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/
31. Bhopal S.S.: Rapid response: long COVID in children: ONS prevalence estimates have been radically revised downwards. BMJ, 2021; 374: n2356
32. Bergia M., Sanchez-Marcos E., Gonzalez-Haba B., et al.: Comparative study shows that 1 in 7 Spanish children with COVID-19 symptoms were still experiencing issues after 12 weeks. Acta Paediatr., 2022; 111: 1573–1582
33. Blomberg B., Mohn K.G., Brokstad K.A., et al.: Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nat. Med., 2021; 27: 1607–1613
34. Matsubara D., Chang J., Kauffman H.L., et al.: Longitudinal assessment of cardiac outcomes of multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19 infections. J. Am. Heart Assoc., 2022; 11: e023251
35.* Roessler M., Tesch F., Batram M., et al.: Post COVID-19 in children, adolescents, and adults: results of a matched cohort study including more than 150,000 individuals with COVID-19. Plos One, 2021
Duże badanie przeprowadzone w Niemczech z wykorzystaniem rutynowo gromadzonych danych administracyjnych, a nie samodzielnych zgłoszeń, z udziałem 11 950 dzieci i młodzieży oraz 145 184 dorosłych z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 i odpowiednio dobranymi grupami kontrolnymi.
36. Asadi-Pooya A.A., Nemati H., Shahisavandi M., et al.: Long COVID in children and adolescents. World J. Pediatr., 2021; 17: 495–499
37. Bottino I., Patria M.F., Milani G.P., et al.: Can asymptomatic or non-severe SARS-CoV-2 infection cause medium-term pulmonary sequelae in children? Front. Pediatr., 2021; 9: 1–5
38. Capone C.A., Misra N., Ganigara M., et al.: Six month follow-up of patients with multi-system inflammatory syndrome in children. Pediatrics, 2021; 148: e2021050973
39. Mohiuddin Chowdhury A.T.M., Karim M.R., Ali M.A., et al.: Clinical characteristics and the long-term postrecovery manifestations of the COVID-19 patients: a prospective multicenter cross-sectional study. Front. Med. (Lausanne), 2021; 8: 663 670
40. Isoldi S., Mallardo S., Marcellino A., et al.: The comprehensive clinic, laboratory, and instrumental evaluation of children with COVID-19: a 6-months prospective study. J. Med. Virol., 2021; 93: 3122–3132
41. Kahn R., Berg S., Berntson L., et al.: Population-based study of multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 found that 36% of children had persistent symptoms. Acta Paediatr., 2022; 111: 354–362
42. Matteudi T., Luciani L., Fabre A., et al.: Clinical characteristics of paediatric COVID-19 patients followed for up to 13 months. Acta Paediatr., 2021; 110: 3331–3333
43. Mei Q., Wang F., Yang Y., et al.: Health issues and immunological assessment related to Wuhan’s COVID-19 survivors: a multicenter follow-up study. Front. Med. (Lausanne), 2021; 8: 617 689
44. Patnaik S., Jain M.K., Ahmed S., et al.: Short-term outcomes in children recovered from multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Rheumatol. Int., 2021; 41: 1957–1962
45. Penner J., Abdel-Mannan O., Grant K., et al.: 6-month multidisciplinary follow-up and outcomes of patients with paediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS-TS) at a UK tertiary paediatric hospital: a retrospective cohort study. Lancet Child Adolesc. Health, 2021; 5: 473–482
46.* Magnusson K., Skyrud K.D., Suren P., et al.: Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study. BMJ, 2022; 376: e066809
Badanie populacyjne przeprowadzone w Norwegii w populacji 1,3 miliona dzieci i nastolatków, w którym wykorzystano dane z ogólnokrajowych rejestrów w celu oszacowania wpływu COVID-19 na długoterminowe korzystanie z opieki zdrowotnej.
47.* Borch L., Holm M., Knudsen M., et al.: Long COVID symptoms and duration in SARS-CoV-2 positive children: a nationwide cohort study. Eur. J. Pediatr., 2022; 181: 1597–1607
Ogólnokrajowe badanie kohortowe przeprowadzone w Danii obejmujące populację 37 522 dzieci w wieku do 17 lat z zakażeniem SARS-CoV-2 potwierdzonym metodą RT-PCR oraz 78 037 losowo wybranych dzieci bez dodatniego wyniku testu w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 stanowiących grupę kontrolną.
48.* Kikkenborg Berg S., Dam Nielsen S., Nygaard U., et al.: Long COVID symptoms in SARS-CoV-2-positive adolescents and matched controls (LongCOVID-KidsDK): a national, cross-sectional study. Lancet Child Adolesc. Health, 2022; 6: 240–248
Badanie przeprowadzone w Danii obejmujące populację 24 315 nastolatków w wieku 15–18 lat z dodatnim wynikiem testu w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 i 97 257 osób w odpowiednio dobranej grupie kontrolnej.
49. Rimes K.A., Goodman R., Hotopf M., et al.: Incidence, prognosis, and risk factors for fatigue and chronic fatigue syndrome in adolescents: a prospective community study. Pediatrics, 2007; 119: e603–e609
50. Green H., McGinnity A., Meltzer H., et al.: Mental health of children and young people in Great Britain, 2004: Office for National Statistics; 2005. https://files.digital.nhs.uk/publicationimport/ (dostęp: 4.05.2022)
51. Nugawela M.D., Stephenson T., Shafran R., et al.: Developing a model for predicting impairing physical symptoms in children 3 months after a SARS-CoV-2 PCR-test: the CLoCk Study. medRxiv, 2022 (dostęp: 4.05.2022)
52. Office for National Statistics. Coronavirus (COVID-19) infection survey: technical data 2021 www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/ (dostęp: 4.05.2022)
53. Dennis A., Wamil M., Alberts J., et al.: Multiorgan impairment in low-risk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, community-based study. BMJ Open, 2021; 11: e048391
54. Modrow S., Dietrich F., Truyen U., Schätzl H.: Viruses with a double-stranded DNA genome. (In:) Modrow S., Falke D., Truyen U., Schätzl H. (eds): Molecular virology. Berlin, Heidelberg, Springer Berlin Heidelberg, 2013: 625–873
55. Arostegui D., Castro K., Schwarz S., et al.: Persistent SARS-CoV-2 nucleocapsid protein presence in the intestinal epithelium of a pediatric patient 3 months after acute infection. JPGN Rep., 2022; 3: e152
56. Chertow D., Stein S., Ramelli S., et al.: SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain. ResearchSquare, 2021
57. Paul R., Singhania P., Hashmi M., et al.: Post chicken pox neurological sequelae: Three distinct presentations. J. Neurosci. Rural. Pract., 2010; 1: 92–96
58. Chang S.E., Feng A., Meng W., et al.: New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19. medRxiv, 2021
59. Bunn S., Lewis S.: Children’s mental health and the COVID-19 pandemic: UK Parliament 2021. https://researchbriefings.files.parliament.uk/documents/POST-PN-0653/POST-PN-0653.pdf (dostęp: 4.05.2022)
60. Skripkauskaite S., Shum A., Pearcey S., et al.: Changes in children’s and young people’s mental health symptoms: March 2020 to January 2021 (Report 08) 2021. https://cospaceoxford.org/wp-content/uploads/2021/02/Co-SPACE-report-08_06-09-21.pdf (dostęp: 4.05.2022)
61. Beal J.: Child mental health services at ‘breaking point’ as referrals rise. The Times, 2022 www.thetimes.co.uk/article/ (dostęp: 4.05.2022)
Zobacz także

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań