Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Paweł Stefanoff, Zakład Epidemiologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego, Państwowy Zakład Higieny w Warszawie
Skróty: CI* – przedział ufności, DTP – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, DTPa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), DTPw – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa), MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły
Wprowadzenie
Skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (całokomórkowa; DTPw) może, choć względnie rzadko, powodować poważne niepożądane odczyny poszczepienne (NOP). Częsta jest gorączka, która może u podatnych niemowląt sprowokować drgawki gorączkowe (najczęściej w ciągu 24 h po szczepieniu). Ryzyko takiego napadu oszacowano na 1 na 11 100–16 600 dawek DTPw. We wcześniejszych badaniach wykazano, że szczepionki z bezkomórkowym komponentem (DTPa) są bezpieczniejsze i związane z mniejszym ryzykiem NOP (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2010, s. 17–21 – przyp. red.).
Pytanie kliniczne
Jakie jest ryzyko wystąpienia drgawek po podaniu skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi zawierającej bezkomórkowy komponent przeciw krztuścowi (DTPa) w porównaniu z ryzykiem podstawowym obserwowanym w populacji dzieci w pierwszych 2 latach życia?
Metodyka
populacyjne badanie kohortowe (retrospektywne zbieranie informacji)
Lokalizacja
7 organizacji zarządzających opieką zdrowotną (odpowiednik oddziału terenowego NFZ) w Stanach Zjednoczonych, włączonych do programu oceny bezpieczeństwa szczepionek
Badani
Kryteria kwalifikujące do analizy: dzieci objęte obserwacją między 6. tygodniem życia a 23. miesiącem życia.
Kryteria wykluczające: m.in. podanie szczepionki DTPw albo 2 dawek szczepionki DTPa w krótszych odstępach czasu niż są zalecane.
Opis metody
Wszystkie dzieci objęte badaniem oceniano w dwóch różnych okresach:
– w okresie "narażenia" po podaniu szczepionki DTPa obejmującym dzień szczepienia i 3 dni po podaniu każdej z czterech dawek DTPa (maks. 4 okresy 4-dniowe u każdego pacjenta);
– w okresie kontrolnym (bez "narażenia") obejmującym pozostały czas obserwacji, w którym dziecko nie było szczepione DTPa, między 6. tygodniem a 23. miesiącem życia dziecka.
Przeprowadzono dwie analizy:
1) analiza typu risk interval, w której porównano ryzyko drgawek w okresie "narażenia" oraz w okresie "kontrolnym", uwzględniając kompletny okres obserwacji;
2) analiza typu self-controlled case series, w której porównano ryzyko drgawek w okresie "narażenia" oraz w okresie "kontrolnym", ograniczając analizę wyłącznie do dzieci, u których wystąpiły drgawki. W ten sposób każde dziecko stanowiło równocześnie kontrolę, co wyeliminowało możliwy wpływ osobniczej predyspozycji do drgawek na uzyskane wyniki.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
(1) drgawki występujące bez związku ze szczepieniem DTPa, (2) drgawki występujące w dniu szczepienia i w ciągu 3 dni po szczepieniu DTPa.
Wyniki
Badanie prowadzono w latach 1997–2006. Obserwacją objęto 433 654 dzieci (51% stanowili chłopcy), które otrzymały łącznie 1 343 067 dawek DTPa. Wiek dzieci, w którym podawano kolejne dawki szczepionki DTPa, przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Wiek, w którym podawano kolejne dawki szczepionki DTPa
| dawka | wieka |
| pierwsza | 2 mies. (1–23) |
| druga | 4 mies. (2–23) |
| trzecia | 6 mies. (3–23) |
| czwarta | 15 mies. (11–23) |
| a mediana (zakres) | |
Analiza w całej kohorcie
Częstość występowania drgawek poza okresem "narażenia" wynosiła średnio 1203 epizody/100 000 osób/rok (w zależności od wieku dziecka: od 600 w 3. mż. do 2000 w 16. mż.) i była podobna u dzieci, które otrzymały DTPa, i dzieci nieszczepionych. Częstość występowania drgawek w okresie "narażenia" na DTPa wynosiła średnio 761 epizodów/100 000 osób/rok (w zależności od dawki: 658 po pierwszej dawce, 488 po drugiej dawce, 635 po trzeciej dawce i 1552 po czwartej dawce) i była podobna do częstości poza okresem "narażenia" (tab. 2.).
Analiza w grupie dzieci z epizodem drgawek
W okresie obserwacji zarejestrowano 7191 epizodów drgawek u 5205 dzieci, w tym 112 epizodów wystąpiło w okresie "narażenia" na DTPa. Nie stwierdzono istotnych różnic ryzyka drgawek w okresie "narażenia" na DTPa i poza nim (tab. 2.).
Tabela 2. Częstość występowania drgawek w okresie „narażenia” na DTPa w porównaniu z częstością w okresie kontrolnym u dzieci w pierwszych 2 latach życia
| Badany okres | Liczba epizodów drgawkowych | Liczba osobolat obserwacji | Współczynnik zapadalnościa | Ryzyko względneb (95% CI) | |
| analiza typu risk-interval | okres "narażenia" | 112 | 14 708 | 0,761 | 0,87 (0,72–1,05) |
| okres kontrolny | 7079 | 588 390 | 1,203 | ||
| analiza typu self-controlled case series | okres "narażenia" | 112 | 204 | 55 | 0,91 (0,75–1,10) |
| okres kontrolny | 7079 | 8686 | 81 | ||
| a w przeliczeniu na 100 osobolat
b z uwzględnieniem poprawki na znane czynniki zakłócające | |||||
Wnioski
Podanie którejkolwiek dawki skojarzonej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi zawierającej bezkomórkowy komponent przeciwko krztuścowi (DTPa) nie zwiększyło ryzyka wystąpienia drgawek w ciągu 4 dni po szczepieniu w populacji dzieci w pierwszych 2 latach życia.
KOMENTARZ
dr med. Paweł Stefanoff
Zakład Epidemiologii Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego, Państwowy Zakład Higieny w Warszawie
Co już wiadomo na ten temat?
W wielu badaniach wykazano, że podanie całokomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi (DTPw) dzieciom <2. roku życia wiąże się z częstszym występowaniem drgawek gorączkowych w ciągu 4 dni po szczepieniu.1 Blisko od 15 lat w krajach rozwiniętych stosuje się już szczepionki z komponentem bezkomórkowym (DTPa), które powodują mniej niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Wykazano, że drgawki rzadziej występują po podaniu DTPa niż po podaniu szczepionki DTPw.2 Obserwacje te potwierdzają także wyniki polskiego nadzoru nad NOP przeprowadzonego w latach 2001–2005.3
Czego jeszcze nie wiadomo?
Chociaż wiadomo, że NOP rzadziej występują po podaniu DTPa niż po DTPw, jak dotąd przeprowadzono niewiele badań populacyjnych, w których oceniano związek czasowy pomiędzy szczepieniem DTPa a wystąpieniem drgawek. Brakuje wiarygodnych danych, na podstawie których można byłoby wykluczyć taką zależność.
Co nowego wnosi badanie?
Wyniki komentowanego badania, wskazujące na brak związku pomiędzy podaniem DTPa a ryzykiem powikłań drgawkowych u dzieci w pierwszych 2 latach życia, stanowią ważne potwierdzenie naszej wiedzy dotyczącej bezpieczeństwa szczepienia przeciwko krztuścowi.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Zastosowanie retrospektywnej analizy kohortowej w badaniu pozwala uniknąć wielu błędów systematycznych – dane gromadzono kompleksowo w aktualizowanych na bieżąco komputerowych bazach danych i dotyczyły one wszystkich dzieci zapisanych w ciągu 10 lat do 7 terenowych organizacji opieki zdrowotnej, niezależnie od obecnie postawionego celu badawczego. Analizą objęto 603 000 osobolat i dane dotyczące 1,3 miliona dawek szczepionek DTPa. Objęcie analizą statystyczną tak dużej grupy dzieci zapewnia otrzymanie precyzyjnych wyników. Ich wiarygodność potwierdzono, stosując dwie różne analizy – risk-interval oraz self-controlled case series, co pozwala także wykluczyć wpływ osobniczych predyspozycji do zaburzeń drgawkowych u badanych dzieci. Dodatkowo prawdziwość uzyskanych danych potwierdzono poprzez uwzględnienie w analizach wielu znanych, potencjalnych czynników zakłócających, w tym wieku, płci, sezonu i kolejności szczepień. Potencjalnym ograniczeniem badania jest możliwość błędów w komputerowych bazach danych, na przykład w zapisach dotyczących stanu zaszczepienia, lub kompletności zapisów dotyczących zespołów drgawkowych.
Ponieważ obserwacją objęto bardzo dużą populację, można założyć, że błąd przy klasyfikacji drgawek dotyczy w równym stopniu osób w okresie "narażenia" (4 dni po szczepieniu), jak i osób "nienarażonych".
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Komentowane badanie stanowi uzupełnienie posiadanych już danych dotyczących bezpieczeństwa bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi. Chociaż w polskim Programie Szczepień Ochronnych (PSO) stosuje się głównie szczepionki DTPw, coraz więcej rodziców decyduje się na podanie wysoceskojarzonych szczepionek zawierających DTPa. Wyniki omawianego badania powinny zachęcić lekarzy do polecania szczepionek bezkomórkowych jako związanych z mniejszym ryzykiem NOP i równie skutecznych, jak szczepionki całokomórkowe (bezpłatne), oferowane rodzicom w ramach PSO.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Barlow W.E., Davis R.L., Glasser J.W. i wsp.; Centers for Disease Control 1. and Prevention Vaccine Safety Datalink Working Group: The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine. N. Engl. J. Med., 2001; 345 (9): 656–661
2. Rosenthal S., Chen R., Hadler S.: The safety of acellular pertussis vaccine vs whole-cell pertussis vaccine. A postmarketing assessment. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1996; 150 (5): 457–460
3. Zieliński A., Rosińska M.: Comparison of adverse effects following immunization with vaccine containing whole-cell vs. acellular pertussis components. Przegl. Epidemiol., 2008; 62 (3): 589–596
