Wprowadzenie: Profilaktyka błonicy, tężca i krztuśca polega na stosowaniu szczepień. Dostępne są dwa rodzaje skojarzonych szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP): całokomórkowe (zawierające zabite pałeczki B. pertussis – DTwP) i bezkomórkowe (zawierające oczyszczone lub rekombinowane antygeny B. pertussis – DTaP). Ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych po podaniu szczepionek bezkomórkowych są one stosowane w wielu krajach Europy Zachodniej i USA podczas obowiązkowych szczepień (p. także Zasady stosowania bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi u dzieci. Zalecenia Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych Centers for Disease Control and Prevention", Med. Prakt. Ped. 6/2000, s. 35–45, oraz "Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi u dzieci – metaanaliza", Med. Prakt. Ped. 6/2001, s. 61–65 – przyp. red.). Obecnie w sprzedaży jest kilka różnych szczepionek DTaP, które różnią się rodzajem i liczbą ntygenów B. pertussis (1–5 składników antygenowych B. pertussis), na przykład Tripedia zawiera toksynę krztuścową i hemaglutyninę włókienkową, a Infanrix – toksynę krztuścową, hemaglutyninę włókienkową i pertaktynę. Producenci i niezależni eksperci zalecają stosowanie u jednego dziecka tego samego preparatu w całym cyklu uodpornienia przeciwko krztuścowi, ponieważ nie wiadomo, czy wymienne podawanie różnych preparatów nie wpływa niekorzystnie na skuteczność i bezpieczeństwo uodpornienia. Z praktycznego punktu widzenia wymienne stosowanie różnych preparatów DTaP umożliwiłoby bezpieczną kontynuację szczepień w sytuacji, gdy lekarz nie wie, jakiej marki szczepionkę dziecko otrzymywało wcześniej lub gdy uprzednio stosowany preparat jest aktualnie niedostępny.
Pytanie kliniczne: Czy wymienne stosowanie dwóch różnych bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi (DTaP) u niemowląt wpływa negatywnie na uzyskanie ochronnego stężenia swoistych przeciwciał w porównaniu ze szczepieniem jedną szczepionką i czy jest bezpieczne?
Metodyka: wieloośrodkowe badanie z randomizacją przeprowadzone metodą pojedynczo ślepej próby, analiza w grupach zgodnych z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat)
Lokalizacja: poradnie 6 szpitali klinicznych w USA
Dobór pacjentów: Badaniem objęto 449 zdrowych niemowląt w wieku 6–12 tygodni, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B). Przyjęto następujące kryteria wykluczające dziecko z badania: (1) wiek płodowy <36 tygodni; (2) potwierdzony lub podejrzewany niedobór odporności; (3) dodatni wynik badania w kierunku antygenu HBs u matki; (4) potwierdzone nosicielstwo HIV u matki; (5) wada wrodzona lub przewlekła choroba; (6) wywiad wskazujący na występowanie drgawek lub innych objawów neurologicznych, leczenie preparatami krwi lub immunoglobulinami; (7) szczepienie innymi szczepionkami niż przeciwko WZW B przed zakwalifikowaniem do badania; (8) gorączka >38 st. C podczas kwalifikacji do szczepienia.
Opis interwencji: Dzieci losowo zakwalifikowano do jednej z 3 grup, w których szczepienia DTaP wykonywano według następujących schematów: (1) w 2., 4. i 6. mż. podawano szczepionkę Tripedia (n = 151); (2) w 2. i 4. mż. stosowano szczepionkę Tripedia, a w 6. mż. Infanrix (n = 149); (3) w 2. mż. podawano szczepionkę Tripedia, a w 4. i 6. mż. Infanrix (n = 149).
Punkty końcowe: ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko krztuścowi (przeciwko toksynie krztuścowej >5 j. ELISA/ml, przeciwko pertaktynie >5 j. ELISA/ml i przeciwko hemaglutyninie włókienkowej >5 j. ELISA/ml) 1 miesiąc po zakończeniu badania (tzn. w wieku 7 miesięcy); ochronne stężenia przeciwciał przeciwko anatoksynie błoniczej (>0,1 IU/ml) i tężcowej (>0,1 IU/ml) w wieku 7 miesięcy; niepożądane odczyny poszczepienne
Wyniki: Spośród 449 zakwalifikowanych niemowląt badanie ukończyło 421 dzieci, w tym w kolejnych grupach odpowiednio: 139 (92%), 139 (93%) oraz 143 (96%). Grupy nie różniły się znamiennie statystycznie przed rozpoczęciem badania pod względem wieku, rasy, odsetka dziewcząt i chłopców oraz stężenia swoistych przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej, pertaktynie i hemaglutyninie włókienkowej w surowicy.
Odsetek niemowląt, u których w wieku 7 miesięcy (miesiąc po podaniu 3. dawki DTaP) stwierdzono ochronne stężenie przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej i hemaglutyninie włókienkowej w surowicy, nie różnił się znamiennie między trzema grupami (tab.). W porównaniu z dziećmi, którym wymiennie podawano dwie różne szczepionki DTaP, u dzieci szczepionych wyłącznie szczepionką Tripedia znamiennie rzadziej stwierdzano ochronne stężenie przeciwciał przeciwko pertaktynie, gdyż szczepionka ta nie zawiera tego antygenu B. pertussis (tab.). Odsetek niemowląt z ochronnym mianem przeciwciał przeciwko błonicy był podobny we wszystkich grupach (odpowiednio: 97,8% vs 98,5% vs 98,6%; ryzyko względne [RR]: 1; 95% przedział ufności [CI]: 0,97–1,1). Zabezpieczające stężenie przeciwciał przeciwko anatoksynie tężcowej stwierdzono u wszystkich dzieci, bez względu na rodzaj zastosowanych szczepionek.
Tabela. Wpływ wymiennego stosowania dwóch różnych bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi (DTaP) na skuteczność1 i bezpieczeństwo podstawowej serii szczepień przeciwko krztuścowi u niemowląt
| Punkt końcowy | CER (%)2 | EER-1 (%)3 | RR (95% CI)4 | EER-2 (%)5 | RR (95% CI)4 |
|---|---|---|---|---|---|
| ochronne stężenie przeciwciał przeciwko: | |||||
| toksynie krztuścowej | 100 | 100 | 1 (0,97–1,03) | 99,3 | 0,99 (0,97–1,03) |
| hemaglutyninie włókienkowej | 99,3 | 97,8 | 0,99 (0,95–1,02) | 97,1 | 0,98 (0,94–1,01) |
| pertaktynie6 | 79,6 | 96,4 | 1,2 (1,1–1,3) | 96,4 | 1,21 (1,12–1,3) |
| niepożądane odczyny poszczepienne: | |||||
| ogólnoustrojowe | 74 | 74 | 0,99 (0,87–1,14) | 76 | 1,02 (0,9–1,17) |
| miejscowe | 35 | 39 | 1,1 (0,8–1,5) | 37 | 1,05 (0,8–1,4) |
1 odsetek dzieci, u których w 7. mż., czyli miesiąc po podaniu 3. dawki DTaP, uzyskano ochronne stężenie przeciwciał przeciwko antygenom B. pertussis 2 CER (control event rate) – częstość występowania punktu końcowego w grupie kontrolnej (Tripedia w 2., 4. i 6. mż.) 3 EER-1 (experimental event rate) – częstość występowania punktu końcowego w grupie eksperymentalnej szczepionej według schematu: Tripedia w 2. i 4. mż., a Infanrix w 6. mż. 4 Wyliczono na podstawie danych z oryginalnej publikacji. 5 EER-2 (experimental event rate) – częstość występowania punktu końcowego w grupie eksperymentalnej szczepionej według schematu: Tripedia w 2. mż., a Infanrix w 4. i 6. mż. 6 preparat Tripedia nie zawiera pertaktyny |
Obie stosowane w badaniu szczepionki DTaP były dobrze tolerowane przez niemowlęta. Odsetek dzieci, u których wystąpiła co najmniej jedna niepożądana reakcja poszczepienna o charakterze ogólnoustrojowym, nie różnił się znamiennie między grupami (tab.). Najczęściej obserwowano rozdrażnienie dziecka po szczepieniu (47–63%) lub senność (24–55%), a większość tych niepożądanych reakcji była łagodna i ustępowała samoistnie. Podobna była także częstość występowania miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych (obrzęk i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia; tab.).
Wniosek: Wymienne stosowanie dwóch różnych bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi (DTaP) u niemowląt podczas podstawowego szczepienia nie wpływa negatywnie na uzyskanie ochronnego stężenia swoistych przeciwciał i jest równie bezpieczne, jak immunizacja jednym rodzajem szczepionki.
Opracował dr med. Przemko Kwinta
Komentarz
Greenberg i wsp. poruszyli bardzo istotny z punktu widzenia praktyki klinicznej problem zamiennego stosowania u dzieci w cyklu uodparniania podstawowego szczepionek różnych producentów skierowanych przeciwko tym samym patogenom. Różnice w składzie szczepionek mogą być niewielkie (np. szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B). W szczepionkach przeciwko śwince producenci stosują jednak kilka różnych szczepów wirusa, które wykazują istotne różnice pod względem immunogenności i częstości wywoływania objawów niepożądanych. Bezkomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi znacznie się natomiast różnią doborem antygenów pałeczek krztuśca. Aby móc z całą odpowiedzialnością stwierdzić, że różne szczepionki mogą być stosowane zamiennie w trakcie szczepienia podstawowego, należy przeprowadzić odpowiednie badania naukowe dotyczące immunogenności, skuteczności i trwałości uzyskanej odporności, a także częstości występowania objawów niepożądanych. Aktualnie na polskim rynku zarejestrowane są trzy bezkomórkowe szczepionki przeciwko błonicy, krztuścowi i tężcowi zawierające 1–5 antygenów Bordetella pertussis. Szczegółowe porównanie przedstawiono w tabeli I.
Tabela I. Porównanie składu bezkomórkowych szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTaP) zarejestrowanych w Polsce
| Nazwa szczepionki | Producent | Bezkomórkowe składniki B. pertussis zawarte w szczepionce |
|---|---|---|
| DTaP Szczepionka SSI | Statens Serum Institut | toksoid krztuśca – 40 ug |
| Infanrix DTPa | GlaxoSmithKline | toksoid krztuścowy – 25 ug
hemaglutynina włókienkowa – 25 ug pertaktyna – 8 ug |
| Tripacel | Aventis Pasteur | toksoid krztuścowy – 10 ug
hemaglutynina włókienkowa – 5 ug pertaktyna – 3 ug 2 antygeny fimbrii – 5 ug |
Autorzy omawianego artykułu porównali szczepionkę dwu- i trzyskładnikową. Nie uwzględnili natomiast w swojej pracy szczepionki zawierającej tylko toksoid krztuścowy. Tinnion i Hanlon w obszernej metaanalizie wykazali, że w zapobieganiu łagodnym zakażeniom wywołanym przez pałeczki krztuśca efektywniejsze są szczepionki bezkomórkowe zawierające co najmniej 3 składniki antygenowe[1] (p. także "Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi u dzieci – metaanaliza" Med. Prakt. Ped. 6/2001, s. 61–65). Metaanaliza ta wykazała również, że piąta dawka szczepionek DTaP, podawana jako dawka przypominająca w 6. roku życia, częściej wywołuje miejscowe objawy niepożądane i zazwyczaj są one bardziej nasilone. Zjawiska tego nie obserwowano u dzieci, którym podczas szczepienia podstawowego podano szczepionkę DTwP zawierającą całokomórkową komponentę krztuścową. W świetle badań przedstawionych przez Greenberg i wsp. nasuwa się pytanie, czy zastosowanie innej szczepionki DTaP (np. zawierającej mniejszą liczbę antygenów) pozwoli zmniejszyć nasilenie miejscowych objawów niepożądanych po piątej przypominającej dawce. Ten problem nadal oczekuje na wyjaśnienie w wiarygodnie przeprowadzonych badaniach naukowych.
Konieczność pilnego wprowadzenia przypominającej dawki DTP w Polsce wynika z dużej liczby zachorowań na krztusiec wśród młodzieży i dorosłych.[2] Nadal otwarte pozostaje pytanie, w jakim wieku należy wprowadzić to szczepienie (5. czy 6. rż.) oraz jaki rodzaj szczepionki należy zastosować (z całokomórkowym czy bezkomórkowym składnikiem krztuścowym).
Nowe problemy dotyczące szczepionek przeciwko krztuścowi mogą wystąpić w przyszłości w związku z wykazaną przez polskich autorów zmiennością genów kodujących pertaktynę i toksynę krztuścową.3 Między szczepami pałeczek krztuśca izolowanymi przed wieloma laty, na których opierają się produkowane obecnie szczepionki DTwP, a występującymi obecnie stwierdza się różnice w budowie niektórych antygenów, co wpływa na stopniowe zmniejszanie się skuteczności tych szczepionek. Nie wiadomo, czy podobne zjawisko będzie obserwowane w przypadku szczepionek DTaP.
Z omawianego doniesienia wynika, że zamienne stosowanie różnych szczepionek DTaP zawierających bezkomórkowy składnik krztuścowy jest bezpieczne i nie niesie ryzyka zmniejszenia skuteczności szczepienia, co ma ważne znaczenie praktyczne.
dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Piśmiennictwo do komentarza
1. Tinnion O.N., Hanlon M.: Acellular vaccines for preventing whooping cough in children. Cochrane Library, 2001: 4
2. Chodorowska M., Kuklińska D.: Krztusiec u młodzieży i osób dorosłych. Przegl. Epidemiol., 2001; 55: 189–195
3. Gzyl A., Augustynowicz E., van Loo I., Ślusarczyk J.: Temporal nucleotide changes in pertactin and pertussis toxin genes in Bordetella pertussis strains isolated from clinical cases in Poland. Vaccine, 2001; 20: 299–303
