Rekombinowana szczepionka przeciwko półpaścowi u biorców auto-HSCT

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, auto-HSCT (autologous haematopoietic stem cell transplant) – autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, CI (confidence interval) – przedział ufności, HR (hazard ratio) – hazard względny, IRR (incidence rate ratio) – iloraz współczynników zapadalności (odpowiada ryzyku względnemu), RCT (randomized clinical trial) – badanie z randomizacją, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, rt-PCR (real-time polymerase chain reaction) – reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym, VZV (varicella zoster virus) – wirus ospy wietrznej i półpaśca

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Metodyka: RCT przeprowadzone w 167 ośrodkach w 28 krajach (m.in. USA, Kanada, Hiszpania, Finlandia, Francja, Niemcy, Polska), pojedynczo ślepa próba, analiza per protocol, mediana okresu obserwacji wyniosła 21 miesięcy
Populacja: 1846 osób (63% kobiet) w wieku ≥18 lat (śr. 55 lat, 75% w wieku ≥50 lat), u których 50–70 dni wcześniej wykonano auto-HSCT (szpiczak mnogi – 53%, chłoniak rozlany z dużych komórek B – 29%, chłoniak Hodgkina – 8%, chłoniak nieziarniczy z komórek T – 5%, ostra białaczka szpikowa – 2%, inna choroba wymagająca auto- HSCT – 3%); kryteria wykluczające: prawdopodobieństwo konieczności wdrożenia profilaktyki zakażenia VZV trwającej ≥6 miesięcy, szczepienie przeciwko ospie wietrznej lub półpaścowi lub przechorowanie tych chorób w ciągu ostatniego roku, zakażenie HIV
Interwencja: rekombinowana szczepionka przeciwko półpaścowi (Shingrix): 2 dawki podawane i.m. w odstępie 1–2 miesięcy – 922 osoby
Kontrola: placebo – 924 osoby
Wyniki: W okresie od lipca 2012 roku do lutego 2017 roku do badania zakwalifikowano 1868 osób, z których 1846 otrzymało ≥1 dawkę rekombinowanej szczepionki przeciwko półpaścowi lub placebo (mediana czasu od zabiegu auto-HSCT do podania pierwszej dawki szczepionki wyniosła 61 dni).

Skuteczność szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na półpasiec (rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego i badań laboratoryjnych: [1] charakterystyczna dla półpaśca osutka zlokalizowana jednostronnie wzdłuż unerwianego dermatomu, z towarzyszącym bólem o charakterze neuropatycznym lub pęcherzykowa osutka charakterystyczna dla zakażenia VZV niezależnie od lokalizacji i jednocześnie brak alternatywnego rozpoznania lub [2] objawy podmiotowe lub przedmiotowe zakażenia VZV, brak charakterystycznej osutki oraz dodatni wynik badań laboratoryjnych [izolacja wirusa w hodowli komórkowej lub wykrycie materiału genetycznego metodą rt-PCR] + dodatni wynik badania rt-PCR [jeżeli wykonanie badania było niemożliwe, rozpoznanie potwierdzała komisja ekspertów, którzy nie znali przynależności uczestników do grup), powikłaniom półpaśca (zapalenie naczyń, półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, powikłania neurologiczne [porażenie nerwów czaszkowych lub obwodowych, zapalenie rdzenia kręgowego, ZOMR, udar], z wyłączeniem nerwobólu popółpaścowego), nerwobólowi popółpaścowemu oraz hospitalizacji związanej z półpaścem oceniono w grupie 1721 osób, które otrzymały 2 dawki szczepionki lub placebo (uwzględniono przypadki, które wystąpiły ≥1 mies. po podaniu pierwszej dawki). Oceniono również wpływ szczepienia na czas utrzymywania się bólu o ciężkim nasileniu związanego z półpaścem (skumulowany czas utrzymywania się bólu ocenionego przez uczestników na ≥3 pkt w 11-pkt skali Likerta [zakres: 0–10 pkt, im więcej pkt, tym silniejszy ból]).

Wykazano, że w ciągu 21 miesięcy obserwacji 2 dawki rekombinowanej szczepionki przeciwko półpaścowi, w porównaniu z placebo, znacznie zmniejszały ryzyko zachorowania na półpasiec i wystąpienia jego powikłań, a także skracały czas utrzymywania się bólu o ciężkim nasileniu związanego z półpaścem u dorosłych biorców auto-HSCT. Szczegółowe wyniki – p. tabela. W analizie wrażliwości przeprowadzonej w grupie osób, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki lub placebo, uzyskano podobne wyniki.

Tolerancję i bezpieczeństwo szczepionki oceniono u osób, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki lub placebo. Zdefiniowane wcześniej miejscowe i ogólnoustrojowe NOP obserwowano znacznie częściej w grupie szczepionej niż placebo. Większość z nich miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała samoistnie w ciągu maksymalnie 3 dni. W ciągu 7 dni po podaniu szczepionki lub placebo najczęściej zgłaszano ból w miejscu wstrzyknięcia (83,9 vs 9,3%), zmęczenie (56,4 vs 38%) i ból mięśni (53,7 vs 26,2%), rzadziej zaczerwienienie (33,4 vs 1%) i obrzęk (18,6 vs 1%) w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy (33,5 vs 18,6%), gorączkę (20,3 vs 5,6%), dreszcze (26,3 vs 12,9%) i objawy żołądkowo-jelitowe (26,4 vs 20,5%). Częstość zdarzeń niepożądanych spontanicznie zgłaszanych przez uczestników badania w ciągu 30 dni była podobna w grupie szczepionej i placebo (39 vs 38,2%). Ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym potencjalne choroby o podłożu autoimmunologicznym i zgony, w ciągu roku zgłaszano bardzo rzadko i również z podobną częstością w obu grupach (0,3 vs 0,4%).

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Półpasiec, choroba zakaźna przebiegająca z pęcherzykową osutką na rumieniowym podłożu i zajęciem nerwów, jest spowodowana przez reaktywację wirusa z rodziny Herpes wywołującego ospę wietrzną (VZV). Po przebyciu ospy wietrznej VZV pozostaje utajony w grzbietowych zwojach czuciowych kręgosłupa. Po latach, wraz ze zmniejszeniem odporności, latentne zakażenie może ulec reaktywacji właśnie pod postacią półpaśca. Chorobie tej zwykle towarzyszy ból utrzymujący się przez wiele tygodni lub miesięcy (nerwoból popółpaścowy), który znacznie obniża jakość życia chorego.¹ Półpaścowi można zapobiegać poprzez szczepienia. Aktualnie zarejestrowane są 2 szczepionki przeciwko półpaścowi: (1) rekombinowana podjednostkowa (RZV; preparat Shingrix), zawierająca w składzie glikoproteinę E VZV i system adiuwantowy AS01B oparty na liposomach oraz (2) „żywa” zawierająca atenuowany szczep Oka VZV (LZV; preparat Zostavax, aktualnie niedostępny w Polsce).^2,3 Obie szczepionki zmniejszają ryzyko reaktywacji VZV i zachorowania na półpasiec.^4-6

Naturalne procesy starzenia wiążą się ze zmniejszeniem odporności komórkowej, co predysponuje osoby starsze do zachorowania na półpasiec.¹ Do zmniejszenia odporności może dojść również w przebiegu niektórych chorób lub leczenia immunosupresyjnego.^7,8 Ryzyko półpaśca znacznie zwiększa się po autologicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) z powodu zmniejszonej aktywności limfocytów T. Po 2–3 latach od zabiegu ryzyko to zaczyna się zmniejszać wraz z poprawą działania układu odpornościowego.^8-12 Z tego powodu pacjentom po HSCT powszechnie oferuje się chemioprofilaktykę przeciwwirusową (acyklowir, walacyklowir), której skuteczność zależy jednak od przestrzegania zaleceń terapeutycznych – zaprzestanie przyjmowania chemioprofilaktyki wiąże się z dużym ryzykiem zachorowania na półpasiec.^13-15 Z kolei przyjęcie 2 dawek szczepionki przeciwko półpaścowi nie wymaga od pacjenta żadnych innych działań i może zapewnić długotrwałą ochronę. Ze względu na ryzyko zakażenia szczepem szczepionkowym VZV „żywa” szczepionka przeciwko półpaścowi (starszy preparat) jest przeciwwskazana u osób z obniżoną odpornością.^16,17 W tej grupie pacjentów bezpieczna jest szczepionka RZV (nowszy preparat), która nie stwarza ryzyka zakażenia.⁴ W badaniach z randomizacją (RCT) wykazano, że RZV znacznie – o 91% – zmniejsza ryzyko zachorowania na półpasiec u ogólnie zdrowych, immunokompetentnych dorosłych w wieku ≥50 lat i ≥70 lat oraz charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Wyniki te były podstawą jej zarejestrowania w kilku krajach, w tym w Polsce.^18,19 Ponieważ po przeszczepieniu komórek macierzystych układ odpornościowy potrzebuje czasu, by powrócić do prawidłowego działania, pacjenci mogą wymagać modyfikacji schematu szczepienia. W 1 RCT wykazano, że podanie 4 dawek RZV pacjentom po auto-HSCT (1 dawka przed przeszczepieniem i 3 dawki po przeszczepieniu) zmniejsza ryzyko półpaśca o 64%.²⁰

Czego jeszcze nie wiadomo?

W niedawno uaktualnionym przeglądzie Cochrane oceniono skuteczność i bezpieczeństwo 2 szczepionek przeciwko półpaścowi w zapobieganiu tej chorobie u osób starszych, najliczniejszej populacji zagrożonej półpaścem (p. Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek przeciwko półpaścowi). Badacze zdecydowali się przeprowadzić ten przegląd, ponieważ półpasiec może mieć istotny wpływ na jakość życia chorych, a ryzyko zachorowania zwiększa się z wiekiem.^21-23 Za istotną uznano krytyczną ocenę najlepszych dostępnych danych potwierdzających skuteczność szczepionek przeciwko półpaścowi oraz profil ich bezpieczeństwa, ponieważ szczepienia stanowią interwencję profilaktyczną, dla których wymagania dotyczące bezpieczeństwa są szczególnie wygórowane. Celem autorów komentowanego badania było także wykrycie luk w wiedzy, aby zachęcić naukowców do kontynuowania badań w tym obszarze – jest to druga aktualizacja przeglądu Cochrane opublikowanego po raz pierwszy w 2012 roku.²⁴

Immunosupresja nie tylko stanowi przeciwwskazanie do podawania szczepionek „żywych”, ale wiąże się również ze słabszą odpowiedzią immunologiczną na szczepionki – wszak to układ odporności zapewnia ochronę, a szczepionka jedynie indukuje jego odpowiedź. Podawanie szczepień pacjentom z niedoborami odporności wymaga badań klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo takiej interwencji, co było przedmiotem komentowanego RCT o akronimie ZOE-HSCT. Wyniki fazy 1/2 tego RCT, w którym oceniono bezpieczeństwo i immunogenność 2 dawek RZV u pacjentów po auto-HSCT, były zachęcające, stąd pojawiła się potrzeba oceny skuteczności RZV w tej populacji.²⁵

Co nowego wnosi badanie?

Przegląd Cochrane wskazuje, że szczepienie przeciwko półpaścowi osób starszych zarówno za pomocą LZV, jak i RZV przynosi wyraźne korzyści zdrowotne, jest bezpieczne i dobrze tolerowane. Półpasiec częściej występuje u osób starszych. Jego najistotniejszą cechą kliniczną jest długo utrzymujący się ból, dlatego zapobieganie zachorowaniom jest ważne. Zdaniem Autorów przeglądu dane o umiarkowanej jakości wskazują, że u osób w wieku ≥60 lat szczepionki przeciwko półpaścowi mogą zmniejszać ryzyko zachorowania na półpasiec przez ≥3 lata po szczepieniu. Warto również dodać, że w RCT o akronimie ZOE-50 i ZOE-70, które włączono do przeglądu Cochrane, wykazano również, że 2 dawki RZV o >88% zmniejszają ryzyko nerwobólu popółpaścowego u dorosłych w wieku ≥70 lat, będącego częstym powikłaniem półpaśca w tej grupie. Autorzy sugerują, aby w badaniach zaplanowanych na przyszłość przyjąć dłuższy okres obserwacji, co pozwoli ocenić utrzymywanie się ochrony poszczepiennej. Zwrócili też uwagę na potrzebę przeprowadzenia większej liczby badań obejmujących różne grupy etniczne i pacjentów z grup ryzyka, aby poszerzyć wskazania do stosowania szczepionek przeciwko półpaścowi na inne populacje niż ogólnie zdrowi dorośli. Wskazują także na potrzebę porównania obu szczepionek w 1 RCT (LZV vs RZV), aby określić, która interwencja zapewnia więcej korzyści zdrowotnych przy lepszym profilu bezpieczeństwa.

W oczekiwania przedstawione w przeglądzie Cochrane wpisuje się komentowane RCT, w którym oceniono skuteczność 2 dawek RZV w zapobieganiu półpaścowi u pacjentów z obniżoną odpornością po auto-HSCT. Wykazano, że szczepienie istotnie zmniejszyło ryzyko półpaśca u biorców auto-HSCT i jednocześnie charakteryzowało się dobrym profilem bezpieczeństwa i tolerancji.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki przeglądu Cochrane są bardzo wiarygodne. Do metaanalizy zakwalifikowano 11 RCT poprawnych pod względem metodyki, a autorytet Cochrane Collaboration i nienaganna metodologia ich przeglądów, które cieszą się powszechnym zaufaniem, sprawiają, że nie ma powodu, by wątpić w jego wyniki.

Wiarygodne są także wyniki badania Bastidas i wsp. To RCT (faza III) z placebo w grupie kontrolnej przeprowadzono w 167 ośrodkach w 28 krajach na świecie. Jego protokół jest ogólnie dostępny. Metodyka obejmowała właściwie przeprowadzoną randomizację, która niwelowała wpływ czynników zakłócających. Wyniki badania opublikowano w renomowanym czasopiśmie o wysokim współczynniku wpływu (IF), po wnikliwych recenzjach. Nie ma zatem powodu, aby podważać jego wiarygodność. Jedynymi słabymi stronami badania, które zresztą wskazali sami autorzy, były:

• brak porównania częstości występowania powikłań półpaśca, z wyjątkiem neuralgii popółpaścowej i hospitalizacji
• względnie krótki okres obserwacji uniemożliwiający ocenę długoterminowej ochrony poszczepiennej
• nie weryfikowano serologicznie przechorowania ospy wietrznej przed auto-HSCT, co mogło wpłynąć na wyniki skuteczności szczepienia. Biorąc jednak pod uwagę epidemiologię ospy wietrznej, na którą chorowali prawie wszyscy dorośli, nie ma powodu podejrzewać, że miało to istotny wpływ na wyniki badania.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Znaczenie wyników przeglądu jest duże. Jak wiadomo, przegląd systematyczny z metaanalizą stoi najwyżej w hierarchii danych naukowych. Mamy zatem obecnie mocny dowód na skuteczność i bezpieczeństwo szczepień przeciwko półpaścowi w populacji osób starszych i powinniśmy je zdecydowanie zalecać naszym pacjentom. Starzenie się społeczeństwa obliguje nas wszytskich do podejmowania działań, które pozwolą się nam przygotować na wielochorobowość i niepełnosprawność towarzyszącą wiekowi podeszłemu. Wszyscy się starzejemy, jest to nieuniknione, ale możemy starzeć się zdrowo – do końca zachować sprawność fizyczną i samodzielność. Do negatywnych czynników, które mogą istotnie pogorszyć ogólny stan zdrowia osoby starszej i skazać na konieczność opieki, należą bez wątpienia choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, takie jak grypa, zakażenia pneumokokowe i półpasiec.²⁶ O ile zakażeń przenoszonych drogą kropelkową można starać się uniknąć poprzez przerwanie drogi transmisji, to reaktywacji endogennego, latentnego zakażenia VZV w postaci półpaśca można uniknąć tylko dzięki szczepieniom. Komentowane badania wskazują, że nowa, rekombinowana szczepionka przeciwko półpaścowi skutecznie chroni przed półpaścem także osoby z grupy dużego ryzyka związanego z obniżoną odpornością i agresywną terapią, w tym pacjentów po HSCT. Otwiera to drogę do szerokiej rekomendacji szczepień przeciwko półpaścowi coraz liczniejszej populacji dorosłych z upośledzoną odpornością, w tym chorych hematologicznych obarczonych największym ryzkiem półpaśca.