Wprowadzenie
Każdego roku w 25 państwach Unii Europejskiej zakażenie rotawirusami jest przyczyną ponad 87 000 hospitalizacji, prawie 700 000 konsultacji lekarskich i prawdopodobnie ponad 200 zgonów dzieci do 5. roku życia. Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (Rotarix) oceniono u niemowląt w dużym badaniu klinicznym przeprowadzonym w krajach ameryki łacińskiej (p. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa monowalentnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep ludzki RIX4414 – przyp. red.). Brakowało natomiast danych dotyczących skuteczności tej szczepionki w Europie, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania innych szczepionek przewidzianych w programach szczepień ochronnych obowiązujących w krajach europejskich.
Pytanie kliniczne
Czy równoczesne podanie niemowlętom, począwszy od 6.–14. tygodnia życia, doustnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (Rotarix) oraz szczepionek stosowanych zgodnie z obowiązującym programem szczepień ochronnych jest bezpieczne i zapobiega w porównaniu z placebo wystąpieniu biegunki rotawirusowej w ciągu pierwszych 2 lat życia dziecka?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT (bezpieczeństwo oceniano u wszystkich dzieci zakwalifikowanych do badania; skuteczność oceniano w grupie, która otrzymała 2 dawki szczepionki zgodnie z protokołem [per protocol]– przyp. red.)
Lokalizacja
6 krajów w Europie (Finlandia [73% zakwalifikowanych niemowląt], Czechy, Niemcy, Hiszpania, Francja, Włochy)
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6.–14. tygodnia życia; urodzeniowa masa ciała >2000 g.
Kryteria wykluczające: m.in. ostra choroba w takcie kwalifikacji, leczenie immunosupresyjne (przebyte lub kontynuowane w czasie kwalifikacji), leczenie immunoglobulinami lub innymi preparatami krwi (także planowane podczas trwania badania).
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
| wiek w chwili podania 1. dawki szczepionki | 11,5 tyg. |
| wiek w chwili podania 2. dawki szczepionki | 19,7 tyg. |
| chłopcy | 53% |
| masa ciała | 6 kg |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
Interwencja
Dzieci przydzielano losowo w stosunku 2:1 do jednej z 2 grup, w których w odstępach 1–2-miesięcznych otrzymywały doustnie 2 dawki:
– szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (typ G1P[8]; Rotarix);
– placebo.
Jednocześnie wszystkie dzieci otrzymywały rutynowo podawane w tym wieku szczepionki, a ich rodzaj i schemat szczepienia zależał od obowiązującego w danym kraju programu szczepień ochronnych (stosowano DTPa-IPV-Hib-WZW B lub DTPa-IPV-Hib oraz dodatkowo w wybranych krajach skoniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom [ok. 11% dzieci] lub meningokokom
grupy C [ok. 8,6% dzieci]).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: biegunka rotawirusowa w okresie od 2 tygodni po podaniu drugiej dawki szczepionki do końca pierwszego sezonu epidemicznego;
– dodatkowe: (1) biegunka rotawirusowa podczas drugiego sezonu epidemicznego oraz podczas pierwszego i drugiego sezonu łącznie, (2) biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu, (3) hospitalizacja z powodu biegunki rotawirusowej,
(4) biegunka rotawirusowa wymagająca interwencji lekarza (leczenie w warunkach ambulatoryjnych lub w szpitalu), (5) biegunka o ciężkim przebiegu bez względu na jej przyczynę, (6) hospitalizacja z powodu biegunki bez względu na jej przyczynę;
– inne: (1) jakikolwiek poważny niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) wgłobienie jelita.
Definicje:
– biegunka – >=3 stolce w ciągu doby o konsystencji luźniejszej niż zwykle z towarzyszącymi wymiotami lub bez nich;
– biegunka rotawirusowa – biegunka i wykrycie dzikiego szczepu rotawirusa w stolcu pobranym podczas epizodu biegunki lub w ciągu 7 dni po jego zakończeniu;
– biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu – nasilenie objawów oceniano w 20-punktowej skali Vesikariego (.11 punktów – epizod ciężki). Okres obserwacji trwał od podania pierwszej dawki szczepionki do końca drugiego sezonu epidemicznego (śr. 17 ±1,6 mies.). Skuteczność szczepienia oceniano w trzech okresach: (1) od 2 tygodni po podaniu drugiej dawki do końca pierwszego sezonu epidemicznego (śr. 5,7 ±1,2 mies.); (2) od końca pierwszego
sezonu epidemicznego do końca drugiego sezonu epidemicznego (śr. 12 ±0,8 mies.); (3) od 2 tygodni po podaniu drugiej dawki do końca drugiego sezonu epidemicznego (2 sezony łącznie).
Bezpieczeństwo szczepionki oceniano w całej grupie (ITT) w okresie od podania pierwszej dawki szczepionki do końca drugiego sezonu epidemicznego.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 3994 niemowlęta: 2646 z nich otrzymało szczepionkę przeciwrotawirusową, a 1348 – placebo. Obie dawki szczepionki otrzymało 99% dzieci, a badanie ukończyło 97% (ocena po dwóch sezonach epidemicznych). W ciągu pierwszego sezonu epidemicznego odnotowano 1446 epizodów biegunki, w tym 130 (9%) epizodów biegunki rotawirusowej, a w ciągu drugiego sezonu odpowiednio: 1489 i 171 (11,5%) epizodów. Biegunkę rotawirusową najczęściej wywoływały typy G1P[8] i G9P[8] (odpowiednio: 42 i 34% w pierwszym sezonie oraz 32 i 39% w drugim sezonie), ale stwierdzano również inne pospolite typy (G2P[4], G3P[8] oraz G4P[8]).
W ciągu pierwszego sezonu epidemicznego w grupie otrzymującej szczepionkę przeciwrotawirusową, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko wystąpienia biegunki rotawirusowej (RR*: 0,13 [95% CI: 0,1–0,2]), zwłaszcza wymagającej leczenia w szpitalu (RR*: 0 [95% CI: 0–0,16]) lub jakiejkolwiek interwencji lekarza (RR*: 0,1 [95% CI: 0,04–0,16]).
W ciągu pierwszego i drugiego sezonu epidemicznego łącznie w grupie otrzymującej szczepionkę przeciwrotawirusową, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko wystąpienia biegunki rotawirusowej (RR*: 0,2 [95% CI: 0,17–0,27]);
– mniejsze ryzyko wystąpienia ciężkiej biegunki rotawirusowej (RR*: 0,1 [95% CI: 0,06–0,15]);
– mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu biegunki rotawirusowej (RR*: 0,04 [95% CI: 0,01–0,15]);
– mniejsze ryzyko interwencji lekarskiej z powodu biegunki rotawirusowej (RR*: 0,16 [95% CI: 0,1–0,2]);
– mniejsze ryzyko zachorowania na biegunkę bez względu na jej przyczynę (RR*: 0,5 [95% CI: 0,4–0,6]);
– mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu biegunki bez względu na jej przyczynę (RR*: 0,3 [95% CI: 0,2–0,5]);
– podobną skuteczność ochronną w zapobieganiu zachorowaniom na ciężką biegunkę bez względu na typ rotawirusa, który ją wywołał:
G1P[8] (RRR: 96,4% [95% CI: 90,4–99,1]),
G2P[4] (RRR: 85,5% [95% CI: 24–98,5]),
G3P[8] (RRR: 93,7% [95% CI: 52,8–99,9]),
G4P[8] (RRR: 95,4% [95% CI: 68,3–99,9]),
G9P[8] (RRR: 85% [95% CI: 71,7–92,6]).
Tabela 2. Skuteczność doustnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 rotawirusa ludzkiego (Rotarix), stosowanej u niemowląt w wieku 6.–14. tyg. życia w Europie w porównaniu z placebo
| Punkty końcowe badania | RRR (95% CI) | NNTa (95% CI) | ||||
| zdarzeń na 1000 dzieci/rok | % | zdarzeń na 1000 dzieci/rok | % | |||
| pierwszy sezon epidemiczny | ||||||
| biegunka rotawirusowa | 19,7 | 1a | 151,4 | 7a | 87,1% (79,6–92,1) | 16 (13–21) |
| biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu | 4,1 | 1a | 96,6 | 5a | 95,8% (89,6-98,7) | 28 (21–39) |
| hospitalizacja z powodu biegunki rotawirusowej | 0 | 0a | 19,3 | 1a | 100% (81,8-100) | 109 (63–190) |
| biegunka rotawirusowa wymagająca interwencji medycznej | 8,2 | 2a | 99,9 | 10a | 91,8% (84–96,3) | 23 (18–31) |
| pierwszy i drugi sezon epidemiczny łącznie | ||||||
| biegunka rotawirusowa | 22,9 | 3a | 108,1 | 16a | 78,9% (72,7–83,8) | 9 (7–10) |
| biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu | 6,5 | 1a | 67,3 | 10a | 90,4% (85,1–94,1) | 12 (10–14) |
| hospitalizacja z powodu biegunki rotawirusowej | 0,5 | 0,1a | 13,2 | 2a | 96,0% (83,8–99,5) | 55 (37–83) |
| biegunka rotawirusowa wymagająca interwencji medycznej | 11,0 | 2a | 67,8 | 10a | 83,8% (76,8–88,9) | 13 (10–16) |
| biegunka o ciężkim przebiegu bez względu na przyczynę | 10 | 20 | 49,6% (39,8–57,8%) | 11 (9–14) | ||
| hospitalizacja z powodu biegunki bez względu na przyczynę | 1 | 4 | 71,5% (53,4–82,9) | 38 (26–62) | ||
a obliczone przez autora opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
W okresie od podania pierwszej dawki szczepionki do końca drugiego sezonu epidemicznego w grupie otrzymującej szczepionkę przeciwrotawirusową, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 3.):
– podobne ryzyko wystąpienie jakiegokolwiek poważnego NOP (RR*: 0,84 [95% CI: 0,7–1]) i wgłobienia jelita (2 przypadki vs 1 przypadek).
(* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)
Tabela 3. Bezpieczeństwo doustnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 rotawirusa ludzkiego (Rotarix), stosowanej u niemowląt w wieku 6.– 14. tyg. życia w Europie w porównaniu z placebo w okresie od podania pierwszej dawki do końca drugiego okresu epidemicznego
| Punkty końcowe badania | Grupa Rotarix (%) | Grupa placebo (%) | RRRa (95% CI) | NNTa (95% CI) |
| poważny NOP | 11 | 13 | 16% (0–26) | - |
| RRIa (95% CI) | NNHa (95% CI) | |||
| wgłobienie | 0,08 | 0,07 | 1,9% (od -86,6 do 677,3) | - |
a obliczone przez autora opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
Wniosek
Szczepienie niemowląt w Europie, począwszy od 6.–14. tygodnia życia, doustną szczepionką przeciwko rotawirusom zawierającą atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (Rotarix) – jednocześnie z podaniem innych szczepionek przewidzianych w tym wieku w programie szczepień ochronnych – jest bezpieczne i znacznie zmniejsza ryzyko zachorowania na biegunkę rotawirusową w ciągu pierwszych 2 lat życia dziecka, zwłaszcza biegunkę o cięższym przebiegu lub wymagającą leczenia szpitalnego.
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny "Medycyny Praktycznej – Pediatrii"
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Komentarz
Rotawirusy grupy A (RV) są główną przyczyną ostrej biegunki o ciężkim przebiegu u małych dzieci (do 4.–5. rż. każde dziecko przechodzi >=1 infekcję RV).[1] W Polsce w pierwszych 5 latach życia do szpitala z tego powodu trafia co 20. dziecko, a co 3.–4. wymaga leczenia ambulatoryjnego.[2,3]Komentowane badanie dotyczące szczepionki RIX4414 (Rotarix) jest pierwszym badaniem podsumowującym jej skuteczność u niemowląt w Europie. Kilka aspektów wymaga dodatkowego komentarza.
1. Szczepienie o 84% zmniejszyło konieczność interwencji lekarskiej z powodu biegunki RV - także konsultacji i leczenia ambulatoryjnego, co w grupie placebo było 4 razy częstsze (ok. 42/1000 dzieci/rok) niż hospitalizacja. W ciągu 2 lat uniknęło jej co 13. zaszczepione niemowlę (NNT: 13). To dobra informacja zarówno dla rodziców małych dzieci, jak i lekarzy, którzy mogą w ten sposób zmniejszyć swoje obciążenie pracą - zwłaszcza w miesiącach zimowo-wiosennych (to sezon epidemiczny zakażeń RV). Kilka lat po szczepieniu (ok. 3–4) NNT najpewniej jeszcze się zmniejszy.
2. W ocenianej szczepionce jest tylko 1 szczep RV (typu G1P[8]), ale w komentowanym badaniu wykazano, że zapobiegała ona w podobnym stopniu biegunce RV o ciężkim przebiegu wywołanej przez inne typy występujące w Europie. W przypadku typów G3P[8], G4P[8] oraz G9P[8] efekt ten można wytłumaczyć wspólnymi determinantami P[8], ale w przypadku typu G2P[4] jest to dowód na prawdziwą odporność krzyżową.
3. W ocenie skuteczności autorzy zastosowali analizę per-protocol, która jest mniej wiarygodna niż analiza ITT. Obie dawki szczepionki otrzymało jednak aż 99% niemowląt, a badanie ukończyło 97%, dlatego ryzyko wypaczenia wyników jest bardzo małe. Problem może natomiast sprawić definicja głównego punktu końcowego – biegunka RV >=2 tygodnie po podaniu drugiej dawki. Czy w trakcie szczepienia nie zachorowało żadne niemowlę? Odpowiedź na to pytanie przyniosła odrębna analiza wyników tego badania.[4] Między podaniem 1. i 2. dawki (śr. 8,2 tyg.) zanotowano tylko 1 przypadek biegunki RV w grupie szczepionki i 5 po placebo (RRR: 89,8% [95% CI: 9–100]), w tym o ciężkim przebiegu odpowiednio 0 i 3 zachorowania (RRR: 100% [95% CI: -23 do 100]). Analiza ITT daje w tym przypadku co najmniej taki sam wynik jak per-protocol. Odporność jest więc wytwarzana dość szybko po 1. dawce, ale pełny schemat zapewniający długotrwałą ochronę przez 2 lata obejmuje dwie dawki. Szczepionka Rotarix jest jedną z 2 zarejestrowanych i dostępnych w Polsce szczepionek przeciwko RV – druga zawiera 5 zmodyfikowanych szczepów RV cieląt (Rotateq). Obie są przeznaczone dla zdrowych niemowląt od 6. tygodnia życia, a cały cykl szczepienia (Rotarix 2 dawki p.o.; Rotateq 3 dawki p.o.; co >=4 tyg.) trzeba zakończyć do końca 24. tygodnia życia. Skuteczność obu szczepionek jest podobna, zwłaszcza przeciwko biegunce RV o ciężkim przebiegu. Zgodnie z zaleceniami European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) i European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) lekarze w Europie powinni proponować szczepienie przeciwko RV wszystkim zdrowym niemowlętom, a pierwszą dawkę trzeba podać przed ukończeniem 12. tygodnia życia.[5] W polskim PSO jest to szczepienie zalecane.
dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny "Medycyny Praktycznej – Pediatrii"
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Piśmiennictwo do komentarza
1. Parashar U.D., Hummelman E.G., Bresee J.S. i wsp.: Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg. Infect. Dis., 2003; 9: 565-572
2. Mrukowicz J., Kowalska-Duplaga K., Krobicka B. i wsp.: The epidemiology and disease burden of rotavirus gastroenteritis in Poland: prospective, sentinel surveillance at 6 pediatric hospitals. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2003; 36: 540
3. Soriano-Gabarro M., Mrukowicz J., Vesikari T., Verstraeten T.: Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: S7-S11
4. Vesikari T., Prymula R., Schuster V. i wsp.: Early protection against rotavirus – RotarixTM (RIX4414) experience in European setting. International Conference on Infectious Diseases. Lizbona, Portugalia, 15–18 czerwca 2006
5. Vesikari T., Van Damme P., Giaquinto C. i wsp.: ESPID/ESPGHAN evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2008 (w druku)
