Ocena skuteczności i bezpieczeństwa 5-walentnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów – badanie REST

Wprowadzenie

W 1998 roku w USA wprowadzono 3-walentną szczepionkę rezusowo-ludzką (RotaShield) do powszechnego stosowania u niemowląt. Jednak ze względu na opisywane przypadki wgłobienia jelita po jej zastosowaniu (zwłaszcza w okresie 14 dni po podaniu pierwszej dawki), w 1999 roku wycofano ją z użycia. Od tego czasu prowadzono prace nad nową, skuteczną szczepionką, ale pozbawioną działań niepożądanych. Przez kilka lat prowadzono duże wieloośrodkowe badanie znane pod akronimem REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial), w którym oceniano nową doustną, 5-walentną szczepionkę przeciwrotawirusową, zawierającą resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów (RotaTeq). Szczepy szczepionkowe uzyskano przez zastąpienie jednego z genów rotawirusa cieląt WC3 kodującego białka powierzchniowe odpowiednim genem z najczęstszych typów serologicznych rotawirusów człowieka (proces resegregacji genowej).

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie niemowląt w wieku 6.–12. tygodni życia doustną, 5-walentną szczepionką przeciwrotawirusową zawierającą resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu wystąpieniu biegunki rotawirusowej?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT (ocena bezpieczeństwa [wystąpienie poważnych niepożądanych odczynów poszczepiennych] dotyczyła wszystkich dzieci zakwalifikowanych do badania, natomiast ocenę skuteczności i pozostałych niepożądanych odczynów poszczepiennych prowadzono w 2 mniejszych podgrupach – przyp. red.).

Lokalizacja

11 krajów w Europie, Ameryce Północnej i Południowej (Belgia, Finlandia, Niemcy, Włochy, Szwecja, USA, Kostaryka, Guatemala, Meksyk, Puerto Rico, Tajwan)

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6.–12. tygodnia życia.
Kryteria wykluczające: m.in. przyjęcie w ciągu poprzedzających 42 dni doustnej szczepionki przeciwko poliomyelitis albo planowanie jej podania w czasie trwania badania.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały doustnie, w odstępach 4–10 tygodni, 3 dawki odpowiednio:
– 5-walentnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów (typy serologiczne: G1, G2, G3, G4, P[8]);
– placebo.
Inne rutynowe szczepienia wykonywano jednoczasowo z podaniem szczepionki przeciwko rotawirusom.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) jakikolwiek poważny niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) wgłobienie, (3) zgon;
– dodatkowe: (1) jakikolwiek NOP, (2) gorączka, wymioty, biegunka lub świeża krew w stolcu w ciągu 7 dni po podaniu każdej dawki, (3) biegunka rotawirusowa w ciągu pełnego sezonu epidemicznego, (4) biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu, (5) hospitalizacja z powodu biegunki rotawirusowej, (6) leczenie w izbie przyjęć szpitala lub na oddziale ratunkowym z powodu biegunki rotawirusowej.

Definicje:
– poważny NOP – zgon, hospitalizacja, wgłobienie lub znaczny trwały uszczerbek na zdrowiu (aktywną ocenę prowadzono w 7., 14. i 42. dniu po każdej dawce szczepionki, a następnie co 6 tygodni do końca pełnego sezonu epidemicznego);
– NOP – w ciągu 42 dni po podaniu każdej dawki;
– biegunka rotawirusowa – >= 3 wodniste lub luźne stolce w ciągu doby i(lub) wymioty oraz potwierdzenie obecności rotawirusa w stolcu pobranym w ciągu 14 dni od wystąpienia objawów; nasilenie choroby oceniano w 24-punktowej skali Clarka (>16 pkt – ciężki epizod).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 69 274 dzieci. Co najmniej 1 dawkę otrzymało 68 038 dzieci (98,2%), w tym: 34 035 – 5-walentną szczepionkę przeciwrotawirusową, a 30 003 – placebo. Wszystkie 3 dawki otrzymało 85,5% dzieci. Okres obserwacji wynosił 1 rok (pełny sezon epidemiczny). Biegunka rotawirusowa w tym okresie najczęściej była wywołana przez typ serologiczny G1P[8] – 91%.
Pozostałe typy serologiczne stanowiły odpowiednio: G2P[4] – 5% oraz G3P[8], G4P[8] i G9P[8] – 4,7%. Główne punkty końcowe oceniono w całej grupie (68 038), natomiast skuteczność i pozostałe NOP oceniono w 2 mniejszych podgrupach (odpowiednio: 5673 i 9605 dzieci).

W grupie otrzymującej szczepionkę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia poważnego NOP (2,4 vs 2,5%; RR*: 0,93 [95% CI: 0,85–1,03]);
– podobne ryzyko wystąpienia wgłobienia (0,04 vs 0,04%; RR*: 0,8 [95% CI: 0,38–1,68]);
– podobne ryzyko zgonu (0,07 vs 0,04%; RR*: 1,2 [95% CI: 0,67–2,15]);
– podobne ryzyko wystąpienia biegunki (19,7 vs 19,1%; ARI*: 0,6% [95% CI: od -1 do 2,2]), wymiotów (12,8 vs 13,4%; ARR*: 0,6% [95% CI: od -0,7 do 2]), gorączki (40,9 vs 43%; ARR*: 2,1% [95% CI: od -0,13 do 4,1]) lub obecności świeżej krwi w stolcu (0,6 vs 0,6%; ARR*: 0,001% [95% CI: od -0,3 do 0,3]) w ciągu 7 dni po podaniu każdej dawki (p. także komentarz – przyp. red.);
– zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki rotawirusowej (2,8 vs 11%; RR#: 0,25 [95% CI: 0,21–0,33]; tab. 2.), zwłaszcza o ciężkim przebiegu (0,03 vs 1,6%; RR#: 0,02 [95% CI: 0–0,1]; tab. 2.);
– zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki rotawirusowej wymagającego hospitalizacji (0,02 vs 0,41%; RR: 0,04 [95% CI: 0,02–0,9] tab. 2.) lub leczenia w izbie przyjęć szpitala lub na oddziale ratunkowym (0,04 vs 0,56%; RR: 0,06 [95% CI: 0,03–0,11]; tab. 2.).
(* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule;
# dane dotyczące analizy ITT uzyskane z firmy Merck)

Tabela 2. Skuteczność doustnej, 5-walentnej szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów stosowanej u niemowląt

^a >16 pkt w 24-punktowej skali Clarka

Wnioski

Szczepienie niemowląt w wieku 6.–12. tygodnia życia doustną, 5-walentną szczepionką przeciwrotawirusową, zawierającą resegregowane szczepy bydlęco-ludzkie rotawirusów, jest wysoce skuteczne w zapobieganiu biegunce rotawirusowej, zwłaszcza o ciężkim przebiegu, i nie zwiększa ryzyka wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych, w tym wgłobienia jelita.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Jacek Mrukowicz

Komentarz

Zakażenie rotawirusowe (RV) jest powszechne i do 4.–5. roku życia każde dziecko przechodzi co najmniej jedną infekcję.[1] W Polsce, podobnie jak w innych krajach, RV stanowią istotny problem zdrowia publicznego. Oszacowano, że u dzieci <60. miesiąca życia RV są każdego roku w Polsce przyczyną 13–172 zgonów, 21 506 hospitalizacji (ryzyko: 10/1000/rok), 172 048 wizyt ambulatoryjnych (80/1000/rok), 688 192 epizodów łagodnej biegunki leczonej w domu (320/1000/rok) oraz 10 753 zachorowań na biegunkę szpitalną (15 054–26 882 dni dodatkowo spędzonych w szpitalu).[2,3] Skumulowane ryzyko hospitalizacji w ciągu pierwszych 5 lat życia wynosi 5%, czyli co 20. dziecko w tym okresie trafi do szpitala z powodu biegunki RV.[2]

Oba komentowane badania kliniczne, będące jednymi z największych w historii wakcynologii, są odpowiedzią na rygorystyczne wymogi komisji rejestracyjnych postawione przed producentami szczepionek. Oba mają charakter wieloośrodkowy i przeprowadzono je zgodnie z wiarygodną metodyką, co znacznie zwiększa wiarygodność wyników. Duża liczba niemowląt zakwalifikowanych do badań (odpowiednio 63 225 i 69 274) umożliwiała wykrycie ewentualnych rzadko występujących działań niepożądanych, a zwłaszcza wgłobienia jelita. Autorzy nie stwierdzili, aby podanie którejkolwiek z dwóch szczepionek przeciwko RV wiązało się z ryzykiem poważnych niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), w tym wgłobienia jelita. Obie szczepionki są więc bezpieczne. Są również dobrze tolerowane. Choć w komentowanym badaniu Ruiz-Palacios i wsp. tolerancja szczepionki monowalentnej (Rotarix) nie była przedmiotem oceny, 5 innych badań z randomizacją u młodych niemowląt potwierdziło, że nie powoduje ona gorączki, wymiotów, biegunki lub niepokoju po żadnej z dawek.[4-8] Z kolei zbiorcza analiza wszystkich 3 badań III fazy klinicznej szczepionki pentawalentnej (Rotateq), w tym komentowanego badania REST, wykazała, że w ciągu 7 dni po jej pierwszej dawce może wystąpić – choć zdarza się to rzadko – łagodna biegunka (10,4 vs 9,1%, tzn. u co 77. zaszczepionego niemowlęcia [95% CI: 43–405]) i wymioty (6,7 vs 5,4%, tzn. u co 77. zaszczepionego [95% CI: 47–220]).[9] Nasilenie tych NOP było małe i nie wymagały one szczególnego postępowania, trzeba jednak poinformować rodziców o możliwości ich wystąpienia.

Obu szczepionek nie porównano bezpośrednio w jednym badaniu z randomizacją, co pozwoliłoby odpowiedzieć na pytanie, która z nich jest skuteczniejsza. Pośrednie porównywanie wyników, gdy różnice nie są duże, zawsze obarczone jest istotnym ryzykiem popełnienia błędu. Do czasu przeprowadzenia takich badań należy przyjąć, że obie szczepionki są równie skuteczne w zapobieganiu biegunce RV, zwłaszcza o ciężkim przebiegu lub wymagającej hospitalizacji (zakresy wartości 95% CI w prezentowanych opracowaniach nakładają się na siebie). Interpretując wyniki, warto również pamiętać o różnicy w zdefiniowaniu "ciężkiej biegunki" – w badaniu Ruiz-Palacios i wsp. kryterium była konieczność nawadniania doustnego lub dożylnego pod nadzorem lekarza (w szpitalu lub ambulatorium) co najmniej przez dobę, natomiast w badaniu Vesikariego i wsp. 16 punktów w 24-punktowej skali klinicznej Clarka. Różne definicje powodują, że w obu komentowanych badaniach ciężka biegunka oznaczała trochę inny stan kliniczny i nie można tych wyników ze sobą porównać. Warto także pamiętać, że badanie Ruiz-Palacios i wsp. przeprowadzono w krajach rozwijających się Ameryki Łacińskiej, natomiast zdecydowana większość niemowląt zakwalifikowanych do badania REST pochodziła z USA i Europy. Wcześniejsze doświadczenia z innymi szczepionkami przeciwko rotawirusom wskazywały, że skuteczność tych szczepień w krajach rozwijających się była zawsze nieco mniejsza niż w krajach uprzemysłowionych. Odrębna analiza wyników badania REST w zależności od rejonu geograficznego – nieujęta w komentowanej publikacji – potwierdza tę prawidłowość: w krajach Ameryki Łacińskiej i na Karaibach (5281 niemowląt) skuteczność szczepionki pentawalentnej (Rotateq) w zapobieganiu biegunce wymagającej hospitalizacji lub leczenia na oddziale ratunkowym (izbie przyjęć szpitala) wynosiła 80% (95% CI: 29–96). [10]

Z kolei wyniki badania z randomizacją szczepionki monowalentnej (Rotarix) przeprowadzonego w 6 krajach Unii Europejskiej (3874 niemowlęta, analiza per protocol), zaprezentowane na tegorocznym kongresie European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) w Bazylei, wykazały, że skuteczność tej szczepionki przeciwko ciężkiej biegunce lub hospitalizacji z powodu biegunki RV wyniosła odpowiednio 96% (95% CI: 90–99) i 100% (95% CI: 82–100), a przeciwko biegunce RV bez względu na jej nasilenie – 87% (95% CI: 80–92).[11] W badaniu tym zauważono także, że szczepienie to o 75% (95% CI: 46–89) zmniejszyło także ryzyko hospitalizacji z powodu biegunki bez względu na jej etiologię (w Ameryce Łacińskiej o 42% [95% CI: 28,6–53,1]), co dowodzi, że RV odpowiadają za tak duży odsetek hospitalizacji z powodu biegunki pozaszpitalnej, ale nie we wszystkich przypadkach udaje się właściwie ustalić rozpoznanie.

Przedstawione w obu opracowaniach i w komentarzu wyniki obejmują pierwszy rok po szczepieniu. Wstępne dane świadczą, że podobnej skuteczności można oczekiwać także w ciągu drugiego roku, choć obserwacje nadal trwają.[4,10,13] Ostateczną odpowiedź o czasie utrzymywania się ochrony poszczepiennej dadzą nam dopiero 3–4-letnie obserwacje, a na te wyniki musimy jeszcze trochę poczekać.

Podsumowując, oba omawiane badania dowodzą, że dysponujemy dwoma bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi szczepionkami przeciwko RV, które – choć różnią się składem i schematem szczepienia – charakteryzują się podobną skutecznością w profilaktyce biegunki rotawirusowej wywołanej przez najczęściej spotykane typy serologiczne RV. Są wysoce skuteczne wobec cięższych zachorowań, skuteczniejsze niż w profilaktyce łagodnej biegunki. Obie są przeznaczone do podawania doustnego zdrowym niemowlętom od 6. tygodnia życia, a cały cykl szczepienia (Rotarix 2 dawki p.o.; Rotateq 3 dawki p.o.; co 4 tyg.) trzeba zakończyć do końca 24. tygodnia życia. W badaniach bezpieczeństwa nie uczestniczyły starsze niemowlęta (>6. mż.), dlatego szczepionek tych nie zarejestrowano dla tej grupy wiekowej. Po 6. miesiącu życia zwiększa się również ryzyko naturalnie występujących wgłobień jelita u niemowląt, a zalecenie, aby nie szczepić przeciwko RV w drugim półroczu życia wynika z obawy przed przypadkową zbieżnością szczepienia i naturalnie występującego wgłobienia jelita. Szczepienie w pierwszych miesiącach życia umożliwia ponadto zabezpieczenie niemowląt zanim wkroczą one w okres zwiększonego ryzyka zachorowania na biegunkę rotawirusową o ciężkim przebiegu (6.–24. mż.).

dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Velazquez F.R., Matson D.O., Calva J.J. i wsp.: Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 1022–1028

2. Mrukowicz J., Kowalska-Duplaga K., Krobicka B. i wsp.: The epidemiology and disease burden of rotavirus gastroenteritis in Poland: prospective, sentinel surveillance at 6 pediatric hospitals. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2003; 36: 540

3. Soriano-Gabarro M., Mrukowicz J., Vesikari T., Verstraeten T.: Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: S7–S11

4. Vesikari T., Karvonen A., Puustinen L. i wsp.: Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: 937–943

5. Vesikari T., Karvonen A., Korhonen T. i wsp.: Safety and immunogenicity of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in adults, toddlers and previously uninfected infants. Vaccine, 2004; 22: 2836–2842

6. Dennehy P.H., Brady R.C., Halperin S.A. i wsp.: Comparative evaluation of safety and immunogenicity of two dosages of an oral live attenuated human rotavirus vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24: 481–488

7. Salinas B., Perez Schael I., Linhares A.C. i wsp.: Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: a randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24: 807–816

8. Phua K.B., Quak S.H., Lee B.W. i wsp.: Evaluation of RIX4414, a live, attenuated rotavirus vaccine, in a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial involving 2464 Singaporean infants. J. Infect. Dis., 2005; 192 (supl. 1): S6–S16

9. Dennehy P.H.: An update on the safety profile of pentavalent rotavirus vaccine from the REST study. 12th International Congress on Infectious Diseases, Lizbona, Portugalia, 15–18 czerwca, 2006. Int. J. Infect. Dis., 2006; 10 (supl. 1): S225

10. Vesikari T.: The efficacy of a pentavalent rotavirus vaccine on urgent care outcomes from 11 countries. 12th International Congress on Infectious Diseases, Lizbona, Portugalia, 15–18 czerwca, 2006. Int. J. Infect. Dis., 2006; 10 (supl. 1): S225

11. Vesikari T., Karvonen A., Prymula R. i wsp.: Human rotavirus vaccine Rotarix (RIX4414) is highly efficacious in Europe. 24th Annual Meeting of the European Society of Paediatric Infectious Diseases. Bazylea, Szwajcaria, 3–5 maja, 2006

12. Ruiz-Palacios G.M., Perez-Schael I., Velazquez F.R. i wsp.: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 11–22

13. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. i wsp.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 23–33