Czy szczepienie przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia jest nadal uzasadnione?

Skróty: AAP – American Academy of Pediatrics, HBV – wirus zapalenia wątroby typu B, HBIG – immunoglobulina przeciwko HBV, HBsAg – antygen powierzchniowy HBV, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Wprowadzenie

Historia szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B w Polsce jest długa. Od 1989 roku obowiązkowo przeciwko WZW typu B były szczepione noworodki urodzone przez matki zakażone wirusem zapalenia wątroby (HBV) oraz osoby zawodowo narażone na zakażenie HBV. Od 1990 roku wprowadzono obowiązkowe szczepienia uczniów szkół oraz uczelni medycznych, a także personelu medycznego narażonego na zakażenie HBV. W 1993 roku obowiązek szczepienia rozszerzono na osoby z otoczenia chorych na WZW typu B oraz nosicieli HBV, osoby przewlekle chore oraz przygotowywane do planowego zabiegu operacyjnego. W tym samym roku wprowadzono także obowiązkowe szczepienia noworodków i niemowląt w wybranych województwach, a 3 lata później (w 1996 r.) w całym kraju i są kontynuowane do dzisiaj. Zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych na 2020 rok (p. Szczepienia obowiązkowe i zalecane – przyp. red.) szczepienia noworodków przeciwko WZW typu B są obowiązkowe i powinny być wykonane w ciągu pierwszych 24 godzin życia.¹

W związku ze zmieniającą się sytuacją epidemiologiczną i zmniejszającą się liczbą zachorowań na WZW typu B rozważa się przesunięcie terminu szczepienia na późniejszy wiek niemowlęcia. Naukowcy nie podjęli jednak jeszcze ostatecznej decyzji w tej kwestii. Część ekspertów uważa, że nadszedł już czas na zamiany w tym zakresie, a część jest temu przeciwna. Organizacje i towarzystwa naukowe również nie są pod tym względem zgodne.

Tło epidemiologiczne

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że na przewlekłe WZW typu B choruje około 240 mln osób, a >850 000 umiera każdego roku z powodu ostrego zakażenia i powikłań w jego przebiegu, tj. raka wątroby i marskości wątroby. Rozpowszechnienie WZW typu B na świecie różni się istotnie i największe jest w regionie Afryki Subsaharyjskiej oraz niektórych krajach Azji Wschodniej, gdzie 5–10% populacji choruje na postać przewlekłą WZW typu B.² W Europie na przewlekłe WZW typu B choruje 15 mln osób.³ Szacuje się jednak, że u dużego odsetka populacji europejskiej WZW typu B pozostaje niezdiagnozowane i w zależności od kraju odsetek ten może wynieść nawet 40–85%.⁴ Uważa się, że sytuacja ta związana jest z napływem imigrantów z krajów o dużym odsetku zakażonych HBV. W związku z tym WHO oraz European Centre for Disease Prevention and Control wskazują na potrzebę wprowadzenia powszechnych testów przesiewowych w kierunku WZW. Warto dodać, że jednym z celów, jakie WHO wyznacza krajom członkowskim, jest eliminacja WZW, jako zagrożenia dla zdrowia publicznego, do 2030 roku.² W Polsce liczba chorych na WZW typu B znacząco się zmniejszyła w ciągu ostatnich lat. Zapadalność na ostre WZW typu B zmniejszyła się z 4/100 000 w 1985 roku do 0,11/100 000 w 2019 roku, kiedy odnotowano 44 zachorowania na ostre WZW typu B oraz 2 814 nowo rozpoznane przypadki zapalenia przewlekłego, a więc często zakażeń nabytych wiele lat wcześniej.⁵

Kilka słów o aktualnie prowadzonych programach szczepień

Z pewnością do zmniejszenia liczby zachorowań na WZW typu B przyczyniło się powszechne stosowanie sterylizacji w medycynie i kosmetologii, choć największe znaczenie mają powszechne szczepienia małych dzieci. Krajowe programy szczepień niemowląt przeciwko WZW typu B prowadzi większość krajów członkowskich WHO (185 ze 194), a niemal w połowie z nich (49%) pierwszą dawkę szczepionki podaje się w 1. dobie po urodzeniu. Choć w latach 1990–2015 odsetek niemowląt zaszczepionych 3 dawkami szczepionki przeciwko WZW typu B zwiększył się z 1% do 84%, to jednak wyszczepialność dawką urodzeniową jest mała i wynosi zaledwie 39%.⁶ W Regionie Europejskim WHO powszechne szczepienie niemowląt przeciwko WZW typu B prowadzi 49 z 53 krajów (92%). W wielu z nich, z uwagi na zmniejszenie liczby chorych na przewlekłe zapalnie wątroby, podanie pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B przesunięto poza okres noworodkowy. W 26 krajach Regionu Europejskiego pierwszą dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B podaje się w 1. dobie życia, a w 20 w 1.–3. miesiącu życia. W 4 krajach (Dania, Finlandia, Islandia, Szwecja) w ogóle nie prowadzi się powszechnych szczepień, a jedynie szczepi się noworodki matek HBsAg-dodatnich oraz noworodki matek z grup dużego ryzyka zakażenia.⁷ Jest to niepokojące ze względu na coraz większą liczbę imigrantów z regionów o dużej zapadalności na WZW typu B.

Dlaczego szczepienie przeciwko WZW typu B jest tak ważne?

Aktualnie najczęstszą drogą zakażenia HBV u dzieci jest zakażenie wertykalne (przez łożysko) lub we wczesnym dzieciństwie. Ryzyko transmisji wertykalnej zakażenia HBV jest duże i wynosi 5–15%. Do większości zakażeń wertykalnych dochodzi w okresie okołoporodowym. Pierwszą dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B podajemy noworodkom w 1. dobie życia, aby zabezpieczyć je przed zakażeniem od matki i ochronić przed rozwojem przewlekłej postaci zapalenia wątroby. Małe dzieci zakażone HBV są narażone na większe ryzyko późniejszych powikłań w postaci raka wątrobowokomórkowego, niż osoby zakażone w wieku dorosłym. Szacuje się, że ryzyko przewlekłego zapalenia wątroby po zakażeniu w wieku noworodkowym wynosi 80–90%, po zakażeniu w wieku niemowlęcym 30–60%, a w wieku dorosłym – 5%. Aż 25% zakażonych noworodków umiera z powodu marskości wątroby, niewydolności wątroby oraz raka. Podanie pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B bezpośrednio po urodzeniu znacznie zmniejsza ryzyko transmisji wertykalnej HBV. Według American Academy of Pediatrics (AAP) podanie szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia zmniejsza ryzyko transmisji wertykalnej HBV o 75–95%, a dodatkowo po podaniu immunoglobuliny przeciwko HBV (HBIG) ryzyko zakażenia zmniejsza się do 0,7–1,1%. Zgodnie z zaleceniami WHO (2019) ze względu na to, że przewlekłe WZW typu B najczęściej rozwija się wskutek transmisji wertykalnej, wszystkie noworodki powinny zostać zaszczepione przeciwko WZW typu B jak najwcześniej po urodzeniu, w ciągu pierwszych 24 godzin życia. Każde dziecko powinno otrzymać ≥3 dawki szczepionki. Według AAP (2017) postępowanie zależy od obecności HBsAg u matki oraz od masy ciała dziecka. Jeżeli status matki jest nieznany lub matka jest HBsAg-dodatnia, szczepionkę przeciwko WZW typu B należy podać w ciągu pierwszych 12 godzin życia noworodka, niezależnie od masy ciała. Dodatkowo każdemu noworodkowi matki HBsAg-dodatniej, niezależnie od masy ciała, oraz noworodkowi matki o nieznanym statusie zakażenia HBV z masą urodzeniową <2000 g należy podać HBIG. Natomiast u noworodków z masą urodzeniową ≥2000 g o podaniu HBIG decyduje wynik badania na obecność HBsAg u matki uzyskany już po urodzeniu dziecka. HBIG należy podać jak najwcześniej, ale nie później niż 7 dni po urodzeniu. Jeżeli matka jest HBsAg-ujemna, to noworodka z masą ciała ≥2000 g zaleca się zaszczepić przeciwko WZW typu B w ciągu pierwszych 24 godzin życia, a noworodka z masą ciała <2000 g w wieku 1 miesiąca lub przed wypisem ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi najpierw.⁸

Dlaczego nie powinniśmy rezygnować ze szczepienia w 1. dobie życia?

Rozważania dotyczące opóźnienia podania pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B opierają się na kilku przesłankach: (1) poprawie sytuacji epidemiologicznej WZW typu B, (2) założeniu, że większość kobiet rodzących nie jest nosicielkami HBV oraz (3) wyłapywaniu kobiet nosicielek poprzez badania przesiewowe w okresie ciąży. Czy wszystkie są słuszne?

Zgodnie z obowiązującym rozporządzeniem Ministra Zdrowia w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej (2018) u każdej kobiety ciężarnej w 33.–37. tygodniu ciąży należy wykonać badanie w kierunku obecności HBsAg. Jeśli kobieta zgłaszająca się do porodu nie ma wyniku tego badania, należy je niezwłocznie wykonać.⁹ Zgodnie z zaleceniami Polskiej Grupy Ekspertów HBV (2018) badanie w kierunku obecności HBsAg należy wykonać u każdej kobiety w ciąży. W przypadku uzyskania wyniku ujemnego badanie należy powtórzyć przed porodem, tzn. w ostatnim trymestrze ciąży.1⁰ Polscy eksperci nie podali, kiedy dokładnie należy wykonać pierwsze badanie w kierunku obecności HBsAg. Jednak najlepiej to zrobić po pierwszej wizycie u lekarza, wraz z zalecanymi w standardach organizacyjnych opieki okołoporodowej badaniami w kierunku zakażenia HIV i HCV. Najważniejszym czynnikiem ryzyka transmisji jest wielkość replikacji HBV. Zgodnie z zaleceniami Polskiej Grupy Ekspertów HBV u każdej kobiety zakażonej HBV należy na przełomie II i III trymestru ciąży oznaczyć stężenie HBV-DNA. W przypadku dużej wiremii (>200 000 IU/ml) w III trymestrze ciąży należy rozpocząć leczenie za pomocą analogów nukleotydów/nukleozydów. Preferuje się stosowanie dizoproksylu tenofowiru (TDF; klasa B wg Food and Drug Administration). Ponadto należy rozważyć rozwiązanie ciąży poprzez elektywne cięcie cesarskie.10 Każdy noworodek matki zakażonej HBV podlega profilaktyce czynno-biernej i powinien w pierwszych 12 godzinach życia otrzymać HBIG oraz pierwszą dawkę szczepionki przeciwko WZW typu B, a kolejne dawki zgodnie ze schematem 0, 1, 6 miesięcy. Dla noworodków urodzonych z masą ciała <2000 g rekomenduje się 4-dawkowy schemat szczepienia (0, 1, 2, 12 mies.).

Gdyby cały program realizowano zgodnie z zaleceniami, moglibyśmy ograniczyć szczepienie przeciwko WZW typu B jedynie do grupy noworodków urodzonych przez matki z potwierdzonym nosicielstwem HBV. Jednak tak się nie dzieje i niestety nie wszystkie przyszłe matki wiedzą, że są nosicielkami HBV, a co za tym idzie, podczas porodu lub w trakcie karmienia piersią mogą przekazać dziecku wirusa.

Po pierwsze, jak wynika z nieopublikowanych badań własnych, prawie 22% pediatrów i neonatologów podało, że z ich praktyki wynika, że nawet 10–20% kobiet w ciąży zgłasza się do porodu bez wyniku badania na obecność antygenu HBs.¹¹ Po drugie, musimy pamiętać, że część osób uchyla się od szczepień obowiązkowych. Wśród nich są również ciężarne, które nie otrzymały szczepionki przeciwko WZW typu B po urodzeniu, w związku z czym ryzyko, że są nosicielami HBV, jest większe. Z danych publikowanych przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego–Państwowy Zakład Higieny (NIZP–PZH) wiemy, że zachorowania na ostre i przewlekłe WZW typu B dotyczą także młodych kobiet w wieku <40 lat.¹² Należy również pamiętać, że na pytanie, czy pacjent kiedykolwiek w życiu miał kontakt z HBV, można jednoznacznie odpowiedzieć tylko na podstawie oznaczenia przeciwciał anty-HBc (w Polsce w ramach badania przesiewowego w kierunku HBV u kobiet w ciąży nadal oznacza się HBsAg). Sporadycznie osoby HBsAg-ujemne mogą być zakażone HBV. U niektórych osób z dodatnim wynikiem oznaczenia anty-HBc i ujemnym HBsAg stwierdza się w surowicy HBV-DNA (zazwyczaj niewielka liczba kopii). Wiadomo, że takie osoby mogą być zakaźne. Tak więc ujemny wynik badania HBsAg u matki nie wyklucza w 100% zakażenia HBV.¹³ Nie można także zapominać o ryzyku błędu laboratoryjnego i przepływu informacji. W latach 1992–2002 w Stanach Zjednoczonych zanotowano 500 tego typu błędów dotyczących zapobiegania WZW typu B w okresie perinatalnym.¹⁴ Populacja, w której szczególnie chcielibyśmy ograniczyć inwazyjne procedury, to wcześniaki, zwłaszcza urodzone <32. tygodnia ciąży. Natomiast ze względu na określony w rozporządzeniu Ministra Zdrowia w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej czas badania kobiety ciężarnej w kierunku obecności HBsAg (między 33. a 37. tc.), to właśnie u tych dzieci nie mamy informacji o statucie matki i nie zawsze jesteśmy w stanie uzyskać ten wynik w ciągu pierwszych 12 godzin życia noworodka. Ponadto istnieje ryzyko, że podejmując wiele czynności bezpośrednio wpływających na przeżycie dziecka, możemy zapomnieć o odroczonym szczepieniu.

Warto również zwrócić uwagę, że nosicielstwo HBV matki nie jest jedynym czynnikiem ryzyka zakażenia tym wirusem u noworodka. Biorąc pod uwagę sytuację epidemiologiczną WZW typu B, należy uznać, że u osób niezaszczepionych każdy kontakt z placówką opieki zdrowotnej nadal jest czynnikiem ryzyka zakażenia HBV – noworodek może się zakazić choćby w trakcie procedur medycznych, które są wykonywane w ramach pobytu na oddziale noworodkowym po urodzeniu. Źródłem zakażenia w okresie okołoporodowym może więc być nie tylko HBV-dodatnia matka, ale również personel medyczny i środowisko szpitalne. Ponadto do zakażenia może też dojść w środowisku pozaszpitalnym, na przykład przez kontakt z osobami z rodziny, które nie wiedzą o tym, że są zakażone (teoretycznie większość osób urodzonych po 1986 r. powinna być zaszczepiona, jednak niektórzy z nich z nich mogą mieć przewlekłe zakażenie HBV, niewykryte wcześniej z powodu jego bezobjawowego przebiegu [80% dzieci nie ma objawów ostrego WZW typu B]). Obecnie osoby te mogą być źródłem zakażenia, zwłaszcza że HBV przenosi się łatwiej niż HIV czy HCV.¹³

Podsumowanie

Zasadnicze znaczenie w podejmowaniu decyzji o wczesnym szczepieniu noworodka ma znajomość obecności HBsAg u matki przed porodem. Uzyskanie ujemnego wyniku w kierunku obecności HBsAg mogłoby skłonić nas do przesunięcia podania pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B na późniejszy wiek i pozwolić dogodniej realizować szczepienia poprzez użycie szczepionek skojarzonych. Natomiast aktualna sytuacja epidemiologiczna WZW typu B w Polsce i zdarzające się nadal sytuacje, w których nie mamy informacji o obecności HBsAg u matki, nie przemawiają za wprowadzaniem takich zmian, zwłaszcza że zakażenie HBV we wczesnym okresie życia ma znacznie grosze rokowanie niż zakażenie w wieku dorosłym. Musimy też pamiętać o możliwości błędu laboratoryjnego oraz związanego z przepływem informacji. Wydaje się zatem, że należy utrzymać powszechną, dobrze akceptowalną przez rodziców i personel medyczny procedurę szczepienia noworodków przeciwko WZW typu B jak najwcześniej po urodzeniu, przed ukończeniem pierwszych 24 godzin życia.