Swoiste i nieswoiste efekty szczepienia BCG: różne pytania, podobne wyzwania

Tłumaczył: dr n. med. Dariusz Stencel

Skróty: BCG – szczepionka przeciwko gruźlicy

Translated from The Journal of Infectious Diseases, Volume 224 (7), Sarah Prentice, Hazel M. Dockrell, BCG specific and nonspecific effects: different questions, similar challenges: 1105–1108, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab307. Copyright © 2021, with permission from Oxford University Press.

Nieswoiste efekty szczepienia przeciwko gruźlicy (BCG) i możliwość ochrony przed chorobami zakaźnymi wywołanymi przez patogeny inne niż prątki budzą coraz większe zainteresowanie.¹ Badania przeprowadzone w Gwinei Bissau w populacji niemowląt z małą urodzeniową masą ciała^2-5 oraz niedawno przeprowadzone badanie w Ugandzie w populacji noworodków⁶ wykazały, że podanie BCG w krótkim czasie po urodzeniu znacznie zmniejszało zachorowalność i umieralność z powodu chorób zakaźnych, niezależnie od ich etiologii. Obserwacje te stały się podstawą dalszych intensywnych badań mających na celu wyjaśnienie, czy szczepienie BCG może zapobiegać zakażeniom u noworodków, będącym główną przyczyną umieralności niemowląt i dzieci na całym świecie. Możliwość ochrony przed zakażeniami o etiologii wirusowej dzięki szczepieniu BCG^7,8 wzbudziła również zainteresowanie w odniesieniu do zapobiegania chorobie wywołanej przez SARS-CoV-2 (COVID-19).⁹ Dotychczas przeprowadzono wiele badań klinicznych z randomizacją (RCT), w których oceniono, czy szczepienie BCG zapobiega zakażeniom SARS-CoV-2 u pracowników opieki zdrowotnej.¹⁰ Wyniki badania Messin i wsp. opublikowane w czasopiśmie „The Journal of Infectious Diseases” (p. także Czy szczepienie BCG może zapewniać dodatkową, nieswoistą ochronę przed infekcjami dróg oddechowych? – przyp. red.)¹¹ mogą zatem niektórych rozczarować, choć dla innych, próbujących wyjaśnić, w jaki sposób BCG wpływa na układ odporności, mogą być interesujące.

W artykule tym omówiono wyniki RCT, w którym oceniono nieswoisty efekt szczepienia BCG (preparatem z podszczepem duńskim [1331] – przyp. red.) i porównano częstość zakażeń, niezależnie od ich etiologii, zwłaszcza dolnych dróg oddechowych, u niemowląt zaszczepionych BCG w ciągu pierwszych 10 dni życia oraz nieszczepionych tym preparatem.¹¹ W tym starannie przeprowadzonym badaniu, obejmującym 1272 niemowląt z Australii, nie wykazano istotnego wpływu szczepienia na częstość zakażeń dolnych dróg oddechowych w 1. roku życia dzieci zaszczepionych BCG, w porównaniu z grupą kontrolną (różnica ryzyka zakażenia wyniosła -3% [95% CI: od -9,2 do 2,6]). W badaniu Danish-Calmette przeprowadzonym w Kopenhadze¹² oraz badaniu przeprowadzonym na oddziałach noworodkowych w Indiach13 również nie potwierdzono istotnego nieswoistego wpływu BCG na częstość zakażeń w dzieciństwie, ale obserwacje te są sprzeczne ze znacznymi korzyściami obserwowanymi u noworodków w Gwinei Bissau i Ugandzie^2-6 oraz u starszych dorosłych mieszkańców Holandii.⁸

Zatem co może być przyczyną tak rozbieżnych wyników? Według autorów nieswoisty efekt szczepienia BCG może zależeć od warunków środowiskowych, co obserwowano już w odniesieniu do swoistego działania tej szczepionki w postaci zapobiegania zachorowaniom na gruźlicę. Skuteczność BCG w zapobieganiu gruźlicy zwiększa się wraz z odległością od równika.¹⁴ Natomiast większość danych z badań obserwacyjnych i prób klinicznych potwierdzających korzystny nieswoisty efekt szczepienia BCG, szczególnie u noworodków, pochodzi z regionu Afryki Równikowej. Potencjalne efekty maskujące lub blokujące związane z ekspozycją na mykobakterie obecne w środowisku mogą wyjaśniać zmniejszenie odpowiedzi swoistej wobec prątków gruźlicy obserwowane w krajach tropikalnych.¹⁵ Natomiast taka ekspozycja może nasilać nieswoisty efekt ochronny BCG podawanej w krótkim czasie po urodzeniu, wzmacniając ochronę przed chorobami zakaźnymi innymi niż gruźlica. Niedawno przeprowadzone badania sugerują, że immunologiczne i kliniczne nieswoiste efekty szczepienia BCG mogą być szczególnie wyraźne u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione BCG.^12,16 Immunizacja matki poprzez szczepienie BCG, a także przez narażenie na mykobakterie i samą gruźlicę w środowisku jest bardziej prawdopodobne w regionach o dużej zachorowalności na gruźlicę, o niskich dochodach, czyli w tych, w których wykazano największy korzystny nieswoisty efekt szczepienia BCG. Jednak w badaniu o akronimie MIS BAIR (Melbourne Infant Study: BCG for Allergy and Infection Reduction) nie wykazano większego wpływu szczepienia BCG na ograniczenie zakażeń dolnych dróg oddechowych u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione BCG, chociaż potencjalny wpływ samego szczepienia matek był widoczny.

Różne nasilenie swoistych i nieswoistych efektów szczepienia BCG tłumaczy się też wyjściowymi różnicami w zakresie układu immunologicznego badanych populacji.^6,17-19 Celem badań MIS BAIR11 i Danish-Calmette¹² była ocena potencjalnego wpływu szczepienia BCG podawanego w krótkim czasie po urodzeniu na występowanie atopii, świstów wydechowych oraz zakażeń. W związku z tym duży odsetek badanych stanowili pacjenci z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku atopii/alergii (odpowiednio 83% i >64%), w porównaniu ze znacznie rzadszym występowaniem atopii w populacjach Afryki.²⁰ U niemowląt z alergią po urodzeniu obserwuje się bardziej nasiloną wrodzoną odpowiedź immunologiczną, która z czasem zmniejsza się wraz z osłabieniem odpowiedzi związanej z receptorem Toll-podobnym (Toll-like receptor – TLR) i nasileniem swoistej odpowiedzi na alergen, związanej głównie z limfocytami pomocniczymi Th2. Natomiast dzieci bez alergii po urodzeniu wykazują słabą wrodzoną odpowiedź immunologiczną, ze stopniowym nasilaniem się odpowiedzi z udziałem cytokin praktycznie na wszystkie ligandy TLR, a z czasem również na alergeny i mitogeny z udziałem limfocytów pomocniczych Th1.²¹ W związku z tym na prawdopodobieństwo uzyskania nieswoistych korzystnych efektów szczepienia BCG może mieć wpływ różna podatność na alergię/atopię.

Urodzeniowa masa ciała wszystkich dzieci uczestniczących w badaniu MIS BAIR wynosiła >1500 g, ale tylko 45 dzieci ważyło <2500 g. Tak mała liczebność uniemożliwiła analizę w podgrupach. Obserwacje z badań przeprowadzonych w Gwinei Bissau i Ugandzie^2-6 wskazują, że największy korzystny efekt szczepienia BCG dotyczy niemowląt z małą urodzeniową masą ciała (głównie niemowląt za małych w stosunku do wieku ciążowego urodzonych w fizjologicznym terminie porodu). To z kolei może sugerować, że różnice w sposobie żywienia w różnych warunkach mogą mieć wpływ na nasilenie nieswoistych odpowiedzi. Niemowlęta z zaburzeniami wzrastania, w porównaniu z prawidłowo wzrastającymi, wykazują zmienioną aktywność układu immunologicznego charakteryzującą się większą aktywnością zapalną i cyklem odnowy limfocytów T, mniejszym stężeniem składowych układu dopełniacza i immunoglobuliny IgG, zwiększoną liczbą komórek NK i stężeniem IgM, zmniejszoną odpowiedzią na szczepionki podawane w dzieciństwie oraz zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu chorób zakaźnych w okresie noworodkowym i późniejszym.²² Zatem znaczne nieswoiste efekty szczepienia BCG obserwowane w badaniach przeprowadzonych w Afryce mogą być związane zarówno z większą liczbą niemowląt z zaburzeniami wzrastania, jak i częstszym występowaniem ocenianych punktów końcowych (choroba zakaźna lub zgon) u niemowląt mieszkających w tym regionie.

Interesującym wyjątkiem od różnic obserwowanych między regionami o wysokich i niskich dochodach oraz obszarami położonymi w różnych szerokościach geograficznych jest badanie przeprowadzone przez Jayaraman i wsp. na oddziałach noworodkowych w Indiach.¹³ W badaniu tym, obejmującym niemowlęta o małej urodzeniowej masie ciała i wcześniaki, przeprowadzonym w regionie o dużej umieralności i zachorowalności na gruźlicę oraz w obszarach położonych stosunkowo blisko równika, nie wykazano znaczących nieswoistych korzystnych efektów szczepienia BCG. Częściowo można to wytłumaczyć zróżnicowaną skutecznością różnych podszczepów BCG – w badaniu indyjskim wykorzystano rosyjski podszczep BCG, natomiast w większości badań, w których wykazano korzystne efekty nieswoiste, stosowano podszczep duński. Różnice dotyczące odpowiedzi immunologicznej wywoływanej przez poszczególne podszczepy będzie można wykazać, analizując swoiste działanie szczepionki BCG wobec gruźlicy oraz nieswoiste,^23,24 chociaż warto zauważyć, że w badaniu MIS BAIR stosowano duński podszczep BCG.¹¹ Być może równie istotny mógł być brak swoistości w odniesieniu do ocenianych punktów końcowych. Badanie indyjskie¹³ miało odpowiednią moc statystyczną do wykazania zmniejszenia umieralności o 33%, jednak >50% badanych niemowląt zmarło z przyczyn niezakaźnych, wobec których nie oczekuje się jakiegokolwiek działania BCG. Ograniczeniem badania MIS BAIR¹¹ mógł być również brak swoistości w odniesieniu do głównego punktu końcowego (zakażenia dolnych dróg oddechowych). Rozpoznanie zakażenia dolnych dróg oddechowych ustalano na podstawie zgłoszenia przez rodziców jakiegokolwiek epizodu świstów wydechowych, szczekającego kaszlu lub rzężeń w klatce piersiowej, a więc było nieprecyzyjne, zwłaszcza w populacji z częstym dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku choroby atopowej i astmy. Jak przyznają autorzy, rozpoznanie ustalone przez lekarza często było niezgodne z objawami zgłaszanymi przez rodziców. Optymalnie, w badaniach oceniających nieswoiste efekty szczepienia BCG każdy przypadek podejrzenia zakażenia powinien identyfikować lekarz, który nie znał przydziału uczestników do badanych grup, opierając się na objawach klinicznych i wynikach badań dodatkowych, a nie wskaźnikach zastępczych, takich jak hospitalizacje, zgony lub epizody zgłaszane przez rodziców. Jednak dokładne określenie etiologii zakażenia jest nie tylko trudne w praktyce, ale też kosztowne i czasochłonne w badaniach naukowych. Ustalenie parametrów immunologicznych, korelujących z nieswoistym efektem ochronnym szczepienia BCG, byłoby zatem bardzo przydatne dla badań zaplanowanych na przyszłość. Wydaje się, że w odniesieniu do nieswoistych korzyści szczepienia BCG prawdopodobnie pewną rolę odgrywa tzw. wyszkolona odporność wrodzona, jednak dotychczas nie opisano jednoznacznie odpowiedzi immunologicznych, a wyniki badań różniły się w zależności od warunków ich przeprowadzenia oraz grup wiekowych (noworodki vs dorośli).^6,25

Należy też uwzględnić wpływ innych rutynowo wykonywanych szczepień na nieswoiste korzystne efekty szczepienia BCG. Największe korzystne nieswoiste efekty szczepienia BCG w badaniach przeprowadzonych w Afryce^2-6 odnotowano w okresie przed podaniem szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP), natomiast później efekty były już ograniczone. Potencjalny modyfikujący wpływ szczepionek „nieżywych” na nieswoiste korzystne efekty BCG wykazano w badaniach obserwacyjnych.²⁶ Badania MIS BAIR¹¹ i Danish-Calmette¹² charakteryzowały się mniejszą moc statystyczną ze względu na niewielką liczbę zakażeń odnotowanych we wczesnym okresie życia w badanych populacjach, obserwowano jednak tendencje w kierunku korzystnych nieswoistych efektów szczepienia BCG w okresie poprzedzającym podanie pierwszej dawki DTP. Dla zapewnienia maksymalnych ogólnych korzyści u dzieci dzięki opisanym interwencjom konieczna jest analiza różnych schematów szczepienia, z uwzględnieniem strategii podawania „szczepionki żywej jako ostatniej”.²⁷

Wiele wyzwań, z którymi spotkali się badacze oceniający nieswoiste efekty szczepienia BCG, obserwowano wcześniej w badaniach dotyczących swoistego działania BCG wobec gruźlicy. Wyniki badania MIS BAIR¹¹ nie negują wyników badań potwierdzających istotne, nieswoiste korzystne efekty szczepienia BCG. Nawet jeśli szczepienie BCG może zapewnić istotną ochronę niemowlętom jedynie krótko po urodzeniu w regionach o dużej umieralności, to korzyści w postaci zmniejszenia umieralności dzieci dzięki szczepieniu BCG w 1. dniu życia nadal byłyby duże. Rozbieżne wyniki badań pokazują, że interakcje między rozwijającym się układem odporności, środowiskiem i chorobami zakaźnymi są złożone i dopiero zaczynamy poznawać, w jaki sposób wzajemnie na siebie oddziałują.

Wsparcie finansowe: Badanie uzyskało wsparcie Medical Research Council/Global Challenges Research Fund w ramach sieci VALIDATE [numer grantu dla H.M.D. HCR01020 (P020) MR/R005850/1]; Konsorcjum TBVAC Unii Europejskiej FP9 Horizon 643 381 (numer dotacji dla H.M.D. RTD/E0.03-RIA); oraz Wellcome Trust (numer dotacji dla S.P. 102 915/Z/13/Z).
Potencjalny konflikt interesów: Oboje autorzy nie zgłaszają potencjalnych konfliktów interesów. Oboje autorzy przesłali formularz ICMJE dotyczący ujawnienia potencjalnych konfliktów interesów. Ujawniono konflikty, które redaktorzy uważają za istotne dla treści publikacji.