Szczepienie przeciwko gruźlicy a niedobory odporności

Skróty: BCG – szczepionki Bacillus Calmette-Guerin, HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, SCID – ciężki złożony niedobór odporności,WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Wprowadzenie

W 2021 roku mija 100 lat od czasu ostatecznego opracowania w Instytucie Pasteura szczepionki Bacillus Calmette-Guerin (BCG) wywodzącej się z Mycobacterium bovis i rozpoczęcia jej stosowania w profilaktyce gruźlicy. W kolejnych latach rozprowadzono ją do wielu laboratoriów na świecie, gdzie – poprzez pasażowanie – utworzono nowe szczepy o różnej reaktogenności i tendencji do wywoływania działań niepożądanych. W Polsce szczepienia BCG rozpoczęto w 1926 roku.^1,2 Od 1955 roku w naszym kraju stosuje się preparat firmy BIOMED Lublin zawierający żywe, atenuowane prątki BCG szczepu brazylijskiego Moreau.³ BCG od 10-leci jest w Polsce szczepieniem obowiązkowym. Obecnie stosuje się ją w pierwszych dobach życia u wszystkich noworodków, które osiągnęły masę ciała ≥2000 g i u których nie stwierdza się innych przeciwwskazań do szczepienia (np. niestabilny stan kliniczny dziecka lub obciążony wywiad rodzinny w kierunku niedoborów odporności). Wiadomo, że szczepionka BCG jest przeciwwskazana u dzieci z niektórymi niedoborami odporności, jednak w większości przypadków w pierwszych dobach życia nie można jeszcze tego ustalić. Zasadnicze znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania BCG w najmłodszym wieku ma prawidłowo zebrany wywiad w kierunku występowania niedoborów odporności/niewyjaśnionych zgonów dzieci w rodzinie noworodka oraz wykluczenie zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) u matki (p. dalej). Mimo to w środowisku medycznym funkcjonuje swoisty spór pomiędzy niektórymi immunologami a epidemiologami i specjalistami chorób zakaźnych dotyczący potrzeby i bezpieczeństwa rutynowego szczepienia w pierwszych dobach życia. Jeśli jednak przyjrzeć się światowym statystykom dotyczącym zapadalności i umieralności z powodu gruźlicy, zasadność stosowania BCG, jako jedynej obecnie możliwej profilaktyki zakażenia Mycobacterium tuberculosis, jest oczywista. W 2019 roku na świecie z powodu gruźlicy zmarło prawie 1,5 mln ludzi, w tym około 240 000 dzieci w wieku 0–14 lat.⁴ Dla porównania, w 2020 roku, gdy światem wstrząsnęła pandemia COVID-19 i z zapartym tchem śledzono statystyki zakażeń nowym koronawirusem, ostateczna liczba zgłoszonych zgonów związanych z zakażeniem SARS-CoV-2 wyniosła 1,8 mln, a więc niewiele więcej niż liczba zgonów spowodowanych rok wcześniej przez Mycobacterium tuberculosis. Choć Europa pozostaje regionem o najlepszej sytuacji epidemiologicznej dotyczącej gruźlicy, według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2019 roku w Europejskim Regionie WHO zmarło około 750 dzieci w wieku 0–14 lat (w tym 22 z powodu konifekcji M. tuberculosis i HIV).⁴ Biorąc pod uwagę nieporównywalnie rzadsze występowanie ciężkich niedoborów odporności, które zwiększają ryzyko powikłań w przypadku zastosowania BCG, bilans ryzyka i korzyści nadal przemawia za stosowaniem tej szczepionki w krajach, w których gruźlica pozostaje istotnym problemem (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2018, s. 51–58).

BCG jako szczepienie obowiązkowe w Polsce

Zakres populacji objętej szczepieniem BCG zależy od zapadalności na gruźlicę w danym regionie. W większości państw Europy Zachodniej szczepienie to jest zalecane tylko w grupach ryzyka.⁴ Z uwagi na utrzymujące się niezadawalające wskaźniki epidemiologiczne gruźlicy w Polsce (wg danych Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc za 2018 r. zapadalność wynosi 14,3 przypadków/100 000 osób/rok),⁵ szczepienie BCG w naszym kraju pozostaje rutynowe dla całej populacji dzieci.⁶ Zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych (PSO) na rok 2021 szczepienie BCG należy wykonać przed wypisaniem dziecka z oddziału noworodkowego, optymalnie w 1. dobie życia.⁷ W 2018 roku w Polsce zaszczepiono 91,7% żywo urodzonych noworodków.⁵ Obowiązkowe szczepienie przeciwko gruźlicy obejmuje podanie 1 dawki szczepionki. Obecnie PSO nie przewiduje rutynowego wykonywania skórnego testu tuberkulinowego u osób zaszczepionych ani podawania dawek przypominających. Choć w przeszłości stosowano taką praktykę, długofalowe obserwacje wykazały, że rewakcynacja BCG nie jest uzasadniona. Dzieci, u których nie wykonano tego szczepienia w okresie noworodkowym, należy zaszczepić najszybciej jak to możliwe, nie później niż do ukończenia 15. roku życia.⁷ Co ciekawe, w niektórych krajach (np. w Wielkiej Brytanii) wybrane grupy ryzyka (np. personel więzień, ośrodków zajmujących się osobami bezdomnymi, weterynarze pracujący z bydłem lub małpami, czyli zwierzętami podatnymi na zakażenie prątkiem gruźlicy) szczepi się aż do 35. roku życia.⁸

W ramach kwalifikacji do szczepienia BCG po okresie noworodkowym należy koniecznie ocenić indywidualne ryzyko zakażenia dziecka prątkiem gruźlicy. W przypadku stwierdzenia takiego ryzyka w wywiadzie przed szczepieniem należy wykonać skórny test tuberkulinowy w celu diagnostyki zakażenia prątkiem gruźlicy i ewentualnego wdrożenia dalszego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.⁹

Skuteczność BCG

Wyniki badań dotyczących skuteczności BCG znacząco się różnią. Wśród przyczyn tych różnic wymienia się m.in. cechy badanej populacji (grupa wiekowa), kryteria włączenia (kwalifikacja do szczepienia na podstawie negatywnego wyniku skórnego testu tuberkulinowego) i położenie geograficzne. Skuteczność ta jest tym mniejsza, im większe jest ryzyko poprzedzającej szczepienie ekspozycji na prątki gruźlicy i prątki niegruźlicze (np. u starszych dzieci i nastolatków, w przypadku szczepienia BCG bez poprzedzającej próby tuberkulinowej czy w rejonach okołorównikowych). Według dostępnych danych skuteczność BCG w zapobieganiu latentnemu zakażeniu prątkiem gruźlicy jest mała i wynosi 19–30%, natomiast w zapobieganiu ciężkim postaciom typowym dla wieku wczesnodziecięcego – gruźlicy prosówkowej i gruźliczemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych – 75–92%. W odniesieniu do zapobiegania pozostałym klinicznym manifestacjom gruźlicy (w większości badań oceniano ryzyko gruźlicy płucnej) skuteczność mieściła się w przedziale 0–99%, z większością wyników oscylującą w okolicach 50–70%. Skuteczność BCG zmniejsza się z upływem czasu i trwa około 10–15 lat, choć istnieją doniesienia o dłuższym czasie utrzymywania się ochrony.^10,11

Niepożądane odczyny po podaniu BCG

U około 95% osób w miejscu wstrzyknięcia BCG pojawia się grudka, owrzodzenie, a następnie blizna, co jest uważane za normalną reakcję. Do miejscowych niepożądanych odczynów pozczepiennych (NOP) BCG należą: nasilone owrzodzenie, ropień, keloid oraz limfadenopatia. Częstość tych NOP wynosi 1/1000–1/10 000, a ich wystąpieniu sprzyja nieprawidłowa technika szczepienia, czyli podanie preparatu podskórnie zamiast śródskórnie (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2017, s. 90–96). Zazwyczaj wymagają one tylko obserwacji klinicznej. Do systemowych NOP można zaliczyć zapalenie kości i szpiku kostnego szerzące się lokalnie od miejsca wkłucia lub – rzadziej – poprzez rozsiew krwiopochodny. Ten NOP obserwowano w ciągu 4–24 miesięcy po szczepieniu z częstością 0,01–30/1 000 000 podanych dawek. Po włączeniu leczenia przeciwprątkowego rokowanie jest dobre. Rozsiana choroba wywołana przez prątki szczepionkowe (BCGitis) najczęściej występuje u osób w immunosupresji. Rokowanie w tej grupie jest niepomyślne, a śmiertelność sięga 50–75%. U dzieci zakażonych HIV obserwuje się też zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej po włączeniu leczenia przeciwretrowirusowego.^1,10,11

Tradycyjnie odporność poszczepienną po podaniu BCG wiązano z mechanizmami odporności komórkowej. W ostatnich latach zwrócono jednak uwagę na rolę odporności humoralnej w zapobieganiu zakażeniom patogenami wewnątrzkomórkowymi, w tym prątkiem gruźlicy. Istnieją dowody na to, że podanie BCG indukuje również powstawanie swoistych przeciwciał, choć nadal dane na ten temat są ograniczone.¹²

Czy wszystkie niedobory odporności stanowią przeciwwskazanie do szczepienia BCG?

W związku z ryzykiem, jakie niesie ze sobą szczepienie BCG u pacjentów z niedoborem odporności, stosowanie BCG jest przeciwwskazane w większości stanów przebiegających z upośledzeniem czynności układu immunologicznego. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Akademii Pediatrii (AAP) są to:¹³

• niedobory odporności B-komórkowej (humoralnej) – ciężkie niedobory przeciwciał (np. agammalobulinemia związana z chromosomem X, pospolity zmienny niedobór odporności – CVID) oraz łagodniejsze niedobory przeciwciał (np. izolowany niedobór IgA, niedobory podklas IgG)
• złożone niedobory odporności, zaburzenia odporności wrodzonej, m.in. ciężki złożony niedobór odporności (SCID) i całkowity zespół DiGeorge’a, ale również częściowe niedobory, takie jak niektóre postacie częściowego zespołu DiGeorge’a, zespół hiper IgM, zespół Wiskotta i Aldricha, ataksja-teleangiektazja oraz niedobory interferonu (IFN) alfa, IFN gamma, interleukiny 12, STAT1 (severe early-onset combined immunodeficiency)
• zaburzenia czynności fagocytarnej, w tym przewlekła choroba ziarniniakowa (chronic granulomatous disease), oraz stany, w których upośledzeniu czynności fagocytarnej towarzyszy upośledzenie limfocytów T oraz NK (np. zespół Chediaka i Higashiego, niedobór mieloperoksydazy itp.)
• wtórne niedobory odporności – zakażenie HIV/AIDS, choroba nowotworowa, stan po transplantacji, choroby autoimmunizacyjne, terapia immunosupresyjna, radioterapia.

Stany, które przebiegają z niedoborem odporności, ale w przypadku których BCG nie jest przeciwwskazane, obejmują:

• niedobory dopełniacza (w tym wtórny niedobór związany z przyjmowaniem ekulizumabu, np. z powodu zespołu hemolityczno-mocznicowego)
• anatomiczny lub czynnościowy brak śledziony
• przewlekła niewydolność nerek.

Rodzaj niedoboru odporności a ryzyko wystąpienia ciężkich NOP po szczepieniu BCG

Najpoważniejszym rozpoznaniem, które ma znaczenie dla bezpieczeństwa szczepienia BCG, jest SCID. Marciano i wsp. przeanalizowali częstość występowania ciężkich NOP po podaniu BCG u dzieci, u których później rozpoznano SCID.¹⁴ Wystąpiły one u 51% z 349 pacjentów, w tym u 34% rozsiane, a u 17% zlokalizowane. Autorzy uznali, że ryzyko wystąpienia uogólnionych NOP typu BCGitis u dzieci z rozpoznaniem SCID było 33 000 razy większe niż w populacji ogólnej. Z drugiej strony częstość występowania SCID szacuje się na około 1/58 000 żywo urodzonych dzieci¹⁵ (w Polsce prawdopodobnie nawet rzadziej – w 2016 r. zgłoszono 1 przypadek/382 000 urodzeń).¹⁶ Zmienia się ona w zależności od regionu geograficznego i jest większa w populacjach o wyższym współczynniku pokrewieństwa.¹⁷

Fehrvand i wsp. dokonali metaanalizy dotychczas opublikowanego piśmiennictwa dotyczącego ciężkich NOP po BCG u pacjentów z niedoborami odporności. Zidentyfikowano 46 pierwotnych niedoborów odporności, w których opisano BCGitis.¹⁸ Spośród 1166 opisanych przypadków: 466 dotyczyło pacjentów z rozpoznaniem SCID, 270 z rozpoznaniem mendlowskiej podatności na choroby mykobakteryjne (mendelian susceptibility to mycobacterial disease – MSMD), 127 z rozpoznaniem przewlekłej choroby ziarniniakowej (chronic granulomatous disease – CGD), najczęściej związanej z chromosomem X. CGD jest bardzo rzadką chorobą – jej częstość szacuje się na od 1/1 000 000 urodzeń do 1/160 000 urodzeń.^19,20 Jeszcze rzadziej występuje MSMD wywołana przez całkowity niedobór podjednostki 2 receptora dla IFN gamma (IFNGR2) – szacuje się, że występuje rzadziej niż raz na 1 000 000 urodzeń.²¹ MSDM jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, obejmującą mutacje kilkunastu genów związanych ze szlakiem zależnym od fagocytujących komórek jednojądrzastych i limfocytów Th1, która charakteryzuje się selektywną predyspozycją do zakażeń wywołanych przez mykobakterie oraz inne patogeny bytujące wewnątrz makrofagów. W piśmiennictwie opisano jedynie pojedyncze przypadki ciężkich NOP po BCG w przebiegu niedoborów immunoglobulin, przy czym wszystkie związane były z niedoborami ≥2 klas immunoglobulin. Jak dotąd nie opisano przypadku ciężkiego NOP po BCG związanego z najczęstszym niedoborem odporności, którym jest izolowany niedobór IgA (1/500–1/700 osób). Wyniki tej analizy mogą wskazywać na to, że wytyczne dotyczące niedoborów odporności stanowiących przeciwwskazanie do szczepienia BCG są trochę „na wyrost”. Doświadczenia własne autorów również przemawiają za bezpieczeństwem BCG u osób z izolowanym niedoborem IgA.

BCG a dzieci zakażone HIV

Według obowiązujących w Polsce zaleceń Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (PTN AIDS) szczepienie BCG jest przeciwwskazane u dzieci zakażonych HIV.²² Takie stanowisko prezentują wytyczne Centers for Disease Control and Prevention (CDC), AAP i wytyczne brytyjskie.^13,23-27 Zgodnie z zaleceniami WHO, w krajach o dużej zapadalności na gruźlicę BCG można podać dzieciom zakażonym HIV, które są leczone przeciwretrowirusowo, nie prezentują objawów choroby i są w stabilnym stanie immunologicznym (odsetek limfocytów CD4+ >25% u dzieci <5 lat i liczba limfocytów CD4+ ≥200/ul u dzieci w wieku >5 lat).¹⁰

Szczepienie przeciwko gruźlicy u dzieci obserwowanych w kierunku zakażenia HIV

Obecnie w Polsce badania w kierunku zakażenia HIV należy wykonać obowiązkowo u kobiet ciężarnych do 10. tygodnia ciąży oraz między 33. a 37. tygodniem ciąży. W przypadku braku tych badań w czasie ciąży należy je wykonać w okresie okołoporodowym. U każdej kobiety w ciąży należy zatem oznaczyć status anty-HIV najpóźniej w momencie porodu, co jest istotne dla wdrożenia profilaktyki transmisji HIV u dziecka.²⁸

Zgodnie z zaleceniami europejskimi szczepienie BCG należy odroczyć u dzieci matek zakażonych HIV do czasu wykluczenia zakażenia u dziecka (czyli do ok. 4.–6. mż.). Wytyczne WHO sugerują, aby w krajach o dużej zapadalności na gruźlicę noworodki matek HIV-dodatnich szczepić przeciwko gruźlicy, o ile u dzieci tych nie obserwuje się objawów zakażenia (zarówno klinicznych, jak i laboratoryjnych). W przypadku noworodków urodzonych przez kobiety o nieznanym statusie HIV decyzję o szczepieniu podejmuje się na podstawie bilansu korzyści i ryzyka.¹⁰

W warunkach polskich stosuje się postępowanie, które opisano w „Zaleceniach kwalifikacji do szczepienia dzieci i młodzieży” opublikowanych dotychczas w wersji roboczej jako Propozycja wytycznych Polskiego Towarzystwa Wakcynologii do konsultacji ze środowiskiem lekarskim.²⁹ Zgodnie z zaleceniami lekarz kwalifikujący noworodka do szczepienia BCG powinien zweryfikować w dokumentacji, czy u matki dziecka w trakcie ciąży wykluczono zakażenie HIV. Należy sprawdzić, czy – zgodnie ze standardem opieki okołoporodowej – u matki wykonano 2 oznaczenia przeciwciał anty-HIV w surowicy: pierwsze do 10. tygodnia ciąży oraz drugie między 33. a 37. tygodniu ciąży. W przypadku braku aktualnego badania (33.–37. tc.) należy je niezwłocznie wykonać w szpitalu. Należy się upewnić, że w żadnym z tych badań nie stwierdzono obecności przeciwciał anty-HIV (w przypadku oznaczenia w szpitalu w okresie okołoporodowym z kwalifikacją noworodka do szczepienia BCG należy się wstrzymać do czasu uzyskania wyniku). Dodatni lub wątpliwy wynik któregokolwiek z tych testów jest przeciwwskazaniem do szczepienia BCG noworodka i nakazuje najpierw wykluczyć zakażenie u dziecka przed ponowną kwalifikacją (wskazanie do konsultacji i opieki specjalistycznej). Lekarz powinien zadbać, aby taki noworodek został objęty profilaktyką zalecaną przez PTN AIDS dla noworodków matek HIV-dodatnich i trafił pod opiekę ośrodka specjalistycznego właściwego do prowadzenia diagnostyki dzieci matek HIV-dodatnich. Decyzję o ewentualnej kwalifikacji do szczepienia przeciwko gruźlicy noworodków urodzonych przez matki HIV-dodatnie podejmuje specjalista chorób zakaźnych lub lekarz poradni specjalistycznej przeprowadzającej szczepienia ochronne i zazwyczaj odbywa się to już poza oddziałem noworodkowym. Jeśli wyniki badań u matki są niedostępne i nie można wykonać u niej aktualnego badania w trakcie pobytu w szpitalu, należy oznaczyć anty-HIV u noworodka. Dzieci z ujemnym wynikiem można zakwalifikować do szczepienia BCG, a u dzieci z wynikiem dodatnim lub wątpliwym należy postępować tak jak w przypadku dziecka matki HIV-dodatniej. Dzieci matek HIV-dodatnich, u których wykluczono zakażenie HIV (zgodnie z wytycznymi PTN AIDS), można zakwalifikować do szczepienia BCG. Ze względu na zwiększone ryzyko kontaktu z gruźlicą (≥1 osoba zakażona HIV w otoczeniu dziecka, co predysponuje do zarażenia prątkiem gruźlicy), przed kwalifikacją do BCG sugeruje się wykonanie próby tuberkulinowej (RT23) lub testu wydzielania IFN gamma (IGRA).

Przyszłość szczepień przeciwko gruźlicy

Choć BCG ma za sobą długą historię stosowania i uratowała miliony ludzi na przestrzeni ostatniego wieku, to jednak suboptymalny profil bezpieczeństwa i ograniczona skuteczność w zapobieganiu gruźlicy płucnej skłaniają do poszukiwania lepiej tolerowanej i skuteczniejszej szczepionki. Według raportu WHO w sierpniu 2020 roku prowadzono 14 badań klinicznych I, II lub III fazy nad alternatywnymi szczepionkami przeciwko gruźlicy (profilaktycznymi lub leczniczymi).⁴ W III fazie znajduje się „żywa” szczepionka VPM1002, którą obecnie szczepi się w Indiach domowników pacjentów prątkujących. W tej samej fazie badań znajduje się również zabita szczepionka MIP/ImmunVac, pierwotnie zaprojektowana do zapobiegania lepromatycznej postaci trądu, a obecnie badana w kierunku zapobiegania gruźlicy płucnej.

Duże nadzieje wiąże się z podjednostkową szczepionką M72/AS01E opartą na dwóch antygenach M. tuberculosis (32A i 39A) i adiuwancie (AS01E). W badaniach fazy IIb przeprowadzonych w Kenii, RPA i Zambii wykazała się około 50% skutecznością w zapobieganiu objawowej gruźlicy płucnej u osób już zakażonych prątkiem gruźlicy (p. Czy szczepionka M72/AS01E zapobiega zachorowaniu na czynną gruźlicę płuc u osób z utajonym zakażeniem prątkiem?).

Podsumowanie