Postępy w szczepieniach ochronnych w 2014 roku

Skróty: ASD – zaburzenia ze spektrum autyzmu, 95% CI – 95% przedział ufności, ILI – choroba grypopodobna, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, RR – ryzyko względne, RRR – względne zmniejszenie ryzyka, OIT – oddział intensywnej terapii, OR – iloraz szans, OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, QIV – 4-walentna szczepionka przeciwko grypie, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca

Rok 2014 w dziedzinie szczepień ochronnych dzieci nie zaowocował przełomowym badaniem, które zrewolucjonizowało praktykę, ale nie był to rok stagnacji. Pojawiło się wiele ciekawych metaanaliz oraz badań obserwacyjnych, podsumowujących różne efekty szczepień w praktyce. To cenne uzupełnienie naszej wiedzy. Skupiłem się na omówieniu tych najciekawszych, które moim zdaniem mają praktyczne znaczenie dla polskiego lekarza, a dotyczą kilku zagadnień, które z braku miejsca pominąłem w ubiegłorocznym podsumowaniu (p. Postępy w szczepieniach ochronnych u dzieci w 2013 roku – przyp. red.). Najważniejsze wytyczne – podobnie jak w poprzednim roku – polecam w ramce, odsyłając zainteresowanych Czytelników do obszerniejszych polskich opracowań.

Grypa

W amerykańskim badaniu populacyjnym oceniono epidemiologię i przebieg grypy wymagającej hospitalizacji u dzieci do 12. miesiąca życia w latach 2003–2012 (3157 hospitalizacji).¹ 75% zachorowań dotyczyło dzieci bez chorób przewlekłych, a u pozostałych 25% stwierdzono wcześniactwo (14%), choroby płuc (8%), układu krążenia (4%) oraz układu nerwowego (3%). Do 6. miesiąca życia ryzyko przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT) było większe o 40% niż u starszych niemowląt. Dzieci chore przewlekle były 2–3-krotnie częściej przyjmowane na OIT niż dzieci zdrowe. Przewlekła choroba układu oddechowego zwiększyła 2-krotnie ryzyko pobytu na OIT (iloraz szans [OR]: 1,8 [95% CI: 1,2–2,7]), a choroby układu krążenia (zwykle wady serca) – 4-krotnie (OR: 4,2 [95% CI: 2,7–6,5]). Niemowlęta z chorobami układu nerwowego wymagały 3-krotnie częściej leczenia na OIT niż dzieci bez takich zaburzeń (OR: 3 [95% CI: 1,9–4,8]).
Z kolei autorzy kanadyjscy na podstawie wyników prospektywnego badania obserwacyjnego zwrócili uwagę, że dzieci z chorobami układu nerwowego stanowią drugą pod względem liczebności grupę przewlekle chorych, którzy wymagali hospitalizacji z powodu grypy (za przewlekłymi chorobami płuc).² Najczęstszą przyczyną zgłoszenia się do szpitala dzieci z tej grupy chorych na grypę była duszność lub drgawki. Istotnie częściej wymagały one leczenia na OIT i zastosowania wentylacji mechanicznej niż dzieci z innymi chorobami przewlekłymi. Zwiększone ryzyko powikłań grypy dotyczyło wszystkich dzieci z chorobami układu nerwowego, a nie tylko z tymi, które upośledzają ewakuację wydzieliny z dróg oddechowych. Duże znaczenie szczepienia przeciwko grypie tych dzieci podkreśla stanowisko Polskiego Towarzystwa Wakcynologii (p. ramka).³
Aktualną wiedzę o czynnikach ryzyka hospitalizacji z powodu powikłań grypy (potwierdzonej laboratoryjnie) lub choroby grypopodobnej (ILI) u dzieci podsumowano w metaanalizie 27 badań obserwacyjnych (łącznie 14 086 dzieci).⁴ Jej wyniki wykazały, że najistotniejszymi – ponad 4-krotnie zwiększającymi szansę hospitalizacji z powodu grypy lub ILI – są choroby układu nerwowego (OR: 4,6 [95% CI: 2,8–7,6]) lub wcześniactwo (OR: 4,3 [95% CI: 2,5–7,6]). Ryzyko jest również 2–3 razy większe niż przeciętnie w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, niedoboru odporności, cukrzycy, a także u dzieci do ukończenia 2 lat. Prawdopodobieństwo hospitalizacji jest większe u dzieci z co najmniej 2 czynnikami ryzyka niż z tylko 1 czynnikiem (74 vs 48%).
W pierwszym półroczu życia istotnym elementem ochrony przed grypą i jej powikłaniami jest szczepienie osób z najbliższego otoczenia dziecka (szczepionki są zarejestrowane od 6. mż.). Dodatkowo zaleca się szczepienie kobiet w ciąży, bo należą one do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu grypy i odnoszą ze szczepienia wymierną korzyść. Dodatkowo szczepienie może ochronić przed grypą ich niemowlęta w pierwszych miesiącach życia. Słuszność tego zalecenia potwierdziły wyniki badania z randomizacją, którym objęto ponad 2100 ciężarnych. ⁵ W ciągu 6-miesięcznej obserwacji w grupie szczepionej przeciwko grypie, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono o połowę mniejsze ryzyko zachorowania na grypę zarówno u samych zaszczepionych kobiet (3,6 vs 1,8%; skuteczność szczepienia [RRR]: 50,4% [95% CI: 14,5–71,2]), jak i ich dzieci (3,6 vs 1,9%; RRR: 48,8% [95% CI: 11,6–70,4]). Szczepienie było dobrze tolerowane, a uogólnione i ciężkie odczyny występowały z podobną częstością po szczepieniu i po placebo. Wyniki metaanalizy 7 dużych badań obserwacyjnych (prawie 150 000 ciężarnych) potwierdzają, że szczepienie przeciwko grypie w ciąży jest bezpieczne: ryzyko urodzenia martwego dziecka jest znamiennie mniejsze, a ryzyko poronienia podobne jak u kobiet nieszczepionych. ⁶ Pediatrzy i lekarze rodzinni powinni się aktywniej włączyć w promocję szczepień przeciwko grypie wśród ciężarnych, bo korzyść jest podwójna – zarówno dla matki, jak i jej dziecka w pierwszym półroczu życia.

Jedną z metod zwiększenia skuteczności szczepionek przeciwko grypie jest uwzględnienie w nich dodatkowego antygenu wirusa grypy B pochodzącego z drugiej z krążących w populacji linii wirusa. W ten sposób opracowano szczepionki 4-walentne (QIV; jeszcze niedostępne w Polsce). W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją oceniono skuteczność takiej szczepionki, w porównaniu z placebo, u 5168 dzieci (3–8 lat) w ciągu co najmniej 6 miesięcy.⁷ W grupie zaszczepionej na grypę zachorowało 2,4% dzieci, a w grupie kontrolnej 5,7% (z czego u >41% przebieg był umiarkowany lub ciężki). Skuteczność QIV w zapobieganiu grypie potwierdzonej laboratoryjnie wyniosła 59,3% (95% CI: 45,2–69,7), natomiast w zapobieganiu grypie o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu (z powikłaniami) odpowiednio: 74,2 (97,5% CI: 51,5–86,2) i 73,1% (97,5% CI: 47,1–86,3). QIV o >70% zmniejszyła ryzyko gorączki >39°C (ryzyko względne [RR]: 0,29 [95% CI: 0,2–0,6]), a o 80% ryzyko zapalenia dolnych dróg oddechowych (RR: 0,2 [95% CI: 0,04–0,9]). Szczepionka była bezpieczna, zaobserwowano jedynie częstsze występowanie bólu w miejscu wstrzyknięcia. Wirus grypy B linii Victoria, z którego pochodził dodatkowy, czwarty antygen w szczepionce, odpowiadał za >35% przypadków grypy w tym badaniu. To nie pierwsze badanie, w którym wykazano, że skuteczność szczepionek przeciwko grypie jest większa w profilaktyce zachorowań o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, które zwykle wymagają porad lekarskich lub hospitalizacji. Dotyczy to także stosowanych w Polsce szczepionek 3-walentnych. W ubiegłym roku opublikowano wyniki kolejnego badania obserwacyjnego (kliniczno-kontrolnego), w którym wykazano, że u dzieci kompletnie zaszczepionych przeciwko grypie ryzyko zachorowania wymagającego hospitalizacji na OIT było o ¾ mniejsze niż u dzieci nieszczepionych.⁸ Natomiast u dzieci, u których obowiązywał 2-dawkowy schemat szczepienia przeciwko grypie (tzn. do ukończenia 9. rż., które szczepiono po raz pierwszy), podanie tylko 1 dawki nie wpłynęło na ryzyko hospitalizacji na OIT.⁸
W najnowszej metaanalizie Cochrane obejmującej 10 badań z randomizacją (16 707 dzieci od 6. mż. do 6 lat) oceniono skuteczność szczepionek przeciwko grypie w profilaktyce ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ).⁹ W analizie uwzględniono wszystkie przypadki OZUŚ, bez względu na ich przyczynę (grypa to tylko jedna z wielu możliwych etiologii). W ciągu co najmniej 6 miesięcy obserwacji szczepienie, w porównaniu z placebo lub brakiem interwencji, zmniejsza ryzyko OZUŚ o 20% (RR: 0,8 [95% CI: 0,67–0,96]), a zachorowania unika 1 na 25 zaszczepionych dzieci (95% CI: 15–50). Ponadto u zaszczepionych dzieci o 30% zmniejszyło się zużycie antybiotyków w leczeniu OZUŚ (RR: 0,7 [95% CI: 0,6–0,8]). W porównaniu z grupą kontrolną, po szczepieniu częściej występowała łagodna gorączka (dodatkowo u 2 na 100 zaszczepionych) i wyciek wydzieliny z nosa (dodatkowo u 9 na 100 zaszczepionych), nie zaobserwowano natomiast ciężkich odczynów. Te dodatkowe korzyści ze szczepienia (zmniejszenie ryzyka OZUŚ oraz konsumpcji antybiotyków) mogą stanowić dla rodziców dodatkowy argument ułatwiający podjęcie decyzji o zaszczepieniu dziecka. Efekty te mają natomiast istotne znaczenie dla zdrowia publicznego, zwłaszcza w kontekście narastającej oporności na antybiotyki i wysiłków na rzecz racjonalnego stosowania tych leków (szczepiąc 100 dzieci, w sezonie jesienno-zimowym unikniemy przepisania antybiotyku z powodu OZUŚ u 15).⁹

Odra, świnka i różyczka (MMR)

W niemieckim badaniu kohortowym oceniono skuteczność MMR w zapobieganiu zachorowaniom w ognisku epidemicznym świnki. Objęto nim 108 uczniów szkoły podstawowej z klas, w których zidentyfikowano ≥1 zachorowanie na świnkę.¹⁰ Skuteczność rzeczywista (efektywność) 2 dawek MMR w zapobieganiu śwince wyniosła 91,9% (95% CI: 81–97). Czas od podania ostatniej dawki MMR nie różnił się istotnie pomiędzy dziećmi, które zachorowały, a tymi, które nie chorowały na świnkę (4,8–6,5 roku), ale dzieci, u których rozwinęła się świnka, drugą dawkę MMR otrzymały w młodszym wieku (śr. 1,7 rż. [95% CI: 1,1–2,2]) niż te, które nie zachorowały (śr. 3,1 rż. [95% CI: 2,7–3,6]). Podobną zależność zaobserwowano w populacji 44 dorosłych (śr. 26 lat) objętych badaniem. Nie wykryto żadnego zachorowania u osób kompletnie zaszczepionych przeciwko śwince, natomiast skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki wyniosła u nich 50%. Szczepienie 2 dawkami MMR zapewnia akceptowalny poziom ochrony przed świnką, jednak aby uniknąć epidemii, należy zaszczepić bardzo duży odsetek populacji i unikać zbyt wczesnego podawania drugiej dawki MMR. Szczególnie ważne jest także uzupełnienie szczepień u dorosłych niekompletnie zaszczepionych w dzieciństwie, co ma znaczenie także w zapobieganiu epidemiom odry i różyczki.
Do podobnego wniosku doszli autorzy amerykańscy, analizując dane zebrane w trakcie epidemii świnki w Nowym Jorku (462 przypadki) w celu oceny skuteczności MMR w profilaktyce zachorowań po kontakcie domowym.¹¹ Badaniem objęto 311 gospodarstw domowych (2176 mieszkańców). Skuteczność rzeczywista 1 i 2 dawek MMR w zapobieganiu śwince po kontakcie domowym z chorym wyniosła odpowiednio 83 (95% CI: 37–95) i 86% (95% CI: 63–95). Przy zbyt małym odsetku zaszczepionych w populacji taki poziom ochrony nie wystarczy, aby zapobiec epidemiom, stąd konieczność terminowego wykonywania szczepień MMR i uzupełniania zaległości. W innym badaniu kohortowym oceniono zależność pomiędzy wiekiem wykonania pierwszego szczepienia przeciwko odrze (MMR lub MMR skojarzoną ze szczepionką przeciwko ospie wietrznej [MMRV]) a ryzykiem drgawek gorączkowych.¹² Badaniem objęto 840 348 dzieci (12.–23. mż.). U dzieci w wieku 12–15 miesięcy ryzyko drgawek gorączkowych w ciągu 7–10 dni po szczepieniu było ponad 3-krotnie większe niż w jakimkolwiek innym okresie w ciągu 42 dni po szczepieniu (RR: 3,4 [95% CI: 3–3,9]), co oznacza 4 (95% CI: 3,4–4,6) dodatkowe epizody drgawek gorączkowych na 10 000 dawek szczepionki. Natomiast u dzieci, które pierwszą dawkę otrzymały z opóźnieniem (16.–23. mż.), ryzyko drgawek gorączkowych było 6-krotnie większe (RR: 6,5 [95% CI: 5,3–8,1]) – 9,5 dodatkowych epizodów/10 000 dawek (95% CI: 7,6–11,5). W obu grupach wiekowych ryzyko wystąpienia drgawek po podaniu MMRV było 2-krotnie większe od ryzyka obserwowanego u dzieci zaszczepionych wyłącznie MMR lub MMR równocześnie z nieskojarzoną szczepionką przeciwko ospie wietrznej, co jest zgodne z wcześniej opublikowanymi danymi. Terminowa realizacja szczepień przeciwko odrze zgodnie z zaleceniami zwiększa bezpieczeństwo dzieci.
Wyniki kolejnego dużego badania kohortowego potwierdziły, że MMR nie zwiększyła ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) w żadnej grupie wiekowej, niezależnie od liczby otrzymanych dawek szczepionki, nawet wśród dzieci, których starsze rodzeństwo choruje na ASD. Badaniem objęto okres 15 lat i 95 727 dzieci mających starsze rodzeństwo, w tym chorujące na ASD. W porównaniu z dziećmi nieszczepionymi MMR ryzyko wystąpienia ASD nie różniło się istotnie zarówno w kohorcie dzieci ze starszym rodzeństwem bez ASD, jak i w grupie ze starszym rodzeństwem z ASD. Większy odsetek ASD odnotowano wśród dzieci posiadających chore rodzeństwo, w porównaniu z dziećmi, których rodzeństwo było zdrowe (6,9 vs 0,9%). Wyniki tego dużego badania to pomocny argument w rozmowie z rodzicami dzieci z grupy ryzyka, bo – jak pokazuje praktyka – obawiają się oni szczepienia swoich kolejnych dzieci. Predyspozycje genetyczne to najistotniejszy czynnik ryzyka ASD, a MMR nie zwiększa tego ryzyka.

Ospa wietrzna i półpasiec

Od lat toczy się dyskusja, jak szczepienie dzieci przeciwko ospie wietrznej wpłynie na ryzyko półpaśca u zaszczepionych i czy nie zwiększy zapadalności na półpasiec w starszych grupach wiekowych w wyniku ograniczenia kontaktu z chorymi na ospę, co ma działać jak swoista „dawka przypominająca”. W ostatnim okresie opublikowano kilka badań, które zbliżają nas do odpowiedzi na to frapujące pytanie.
W badaniu kohortowym (144 000 dzieci <18. rż.) oceniono epidemiologię półpaśca u dzieci w okresie realizacji programu powszechnych szczepień przeciwko ospie w Stanach Zjednoczonych.¹⁴ Zidentyfikowano 322 dzieci chorych na półpasiec, od których pobrano materiał z wykwitów skórnych. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) potwierdzono u 254 chorych (83 zaszczepionych przeciwko ospie) – u 214 (84%) dzikim wirusem, u 38 (15%) szczepem szczepionkowym. U 52% zaszczepionych dzieci w wykwitach półpaśca wykryto dziki szczep VZV, a u 46% – szczep szczepionkowy. Ogólna zapadalność na półpasiec potwierdzony laboratoryjnie wyniosła 112/100 000/rok. U dzieci zaszczepionych przeciwko ospie wietrznej zapadalność była mniejsza o 79% niż u dzieci nieszczepionych (48 vs 230/100 000/rok) – takie mniejsze wskaźniki zapadalności obserwowano w grupie wiekowej 3–17 lat. W grupie 1–2-latków zapadalność była natomiast większa wśród dzieci zaszczepionych (ok. 10 vs 1/10 000/rok), co może mieć związek z późniejszym okresem ujawniania się półpaśca wywołanego dzikim szczepiem VZV i/lub mniejszą zapadalnością na ospę w porównaniu ze starszymi dziećmi. Ogółem w całej populacji dzieci szczepienie przeciwko ospie wietrznej zmniejsza ryzyko półpaśca, a za ponad połowę przypadków u szczepionych dzieci odpowiada dziki szczep VZV.
W innym amerykańskim badaniu kohortowym oceniono natomiast wpływ programu powszechnych szczepień dzieci przeciwko ospie wietrznej na zapadalność na półpasiec wśród dorosłych >65. roku życia.¹⁵ W analizie trendów zapadalności wyróżniono trzy okresy: przed wprowadzeniem programu szczepień przeciwko ospie wietrznej (lata 1992–1995), wczesny okres realizacji programu (lata 1996–1999) oraz okres pełnej realizacji programu (lata 2000–2010). W okresie od 1992 roku do 2010 roku wśród 2 848 765 uczestników badania zarejestrowano 281 317 zachorowań na półpasiec. W ciągu całego okresu obserwacji zapadalność zwiększyła się o 39% – z 10/1000 osobolat w 1992 roku do 13,9/1000 osobolat w 2010 roku, jednak tempo wzrostu zapadalności nie zwiększyło się znamiennie po wprowadzeniu programu szczepień. Średni wiek pacjentów w momencie rozpoznania półpaśca przed wprowadzeniem programu i po jego wprowadzeniu był również podobny – 76,1 lat w 1992 roku i 77,1 lat w 2010 roku. Trendy zapadalności w stanach o dużym (śr. 82%) i małym (śr. 64%) odsetku zaszczepionych były podobne. Realizacja programu powszechnych szczepień dzieci przeciwko ospie wietrznej nie wpłynęła na zapadalność na półpasiec wśród osób >65. roku życia, a zwiększenie zapadalności obserwowano już przed wprowadzeniem tego programu.
Kolejne badanie (kliniczno-kontrolne) potwierdziło dużą skuteczność szczepienia przeciwko ospie wietrznej, tym razem w profilaktyce zachorowań w warunkach ogniska epidemicznego w szkołach.¹⁶ Skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki wyniosła 83,2% (95% CI: 69,2–90,8), a 2 dawek – 93,9% (95% CI: 86,9–97,1), a w profilaktyce zachorowań o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu – odpowiednio 88,2% (95% CI: 72,7– 94,9) i 97,5% (95% CI: 91,6–99,2). Skuteczność 1 dawki zmniejszała się wraz z upływem czasu od wykonania szczepienia, z 93% dla okresu do 5 lat od podania szczepionki do 81,8% dla okresu ≥10 lat od szczepienia. W przypadku 2-dawkowego szczepienia czas od podania ostatniej dawki szczepionki nie wpłynął na jej efektywność. Dzieci, które zachorowały mimo szczepienia, chorowały łagodniej niż dzieci nieszczepione. W grupie nieszczepionej ciężki przebieg choroby (>500 wykwitów) zaobserwowano u 8,8% dzieci, a wśród dzieci zaszczepionych 2 dawkami u żadnego. Dwie dawki szczepionki przeciwko ospie są bardzo skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na ospę i zapewniają lepszą ochronę niż schemat 1-dawkowy.

Inne

Wyniki metaanalizy badań kliniczno-kontrolnych (5) i kohortowych (5), obejmujących 1 266 327 dzieci (także z Polski), nie potwierdziły związku MMR i szczepionek z tiomersalem z ryzykiem zachorowania na autyzm i ASD.¹⁷ Publikacja stawia kropkę nad „i”, potwierdzając, że ta hipoteza była ślepą uliczką.
W badaniu z randomizacją oceniono, czy rodzaj informacji o szczepionce MMR wpływa na skłonność rodziców (802 osoby) do zaszczepienia dziecka.¹⁸ Ci, którzy otrzymali dodatkowe informacje o korzyściach szczepionki MMR dla dziecka, chętniej zaszczepiliby swoje dziecko niż rodzice, którzy otrzymali tylko standardową informację o chorobie, szczepionce i odczynach poszczepiennych, albo korzyściach dla społeczeństwa. Informując rodziców o szczepieniach, lekarze powinni zwracać uwagę na bezpośrednie korzyści dla dziecka. Z kolei badanie przekrojowe wśród pediatrów wykazało, że najskutecznym argumentem przekonującym rodziców do terminowych szczepień (nie tylko MMR) zgodnie z zaleceniami jest wyznanie lekarza, że swoje własne dzieci szczepił lub szczepi zgodnie z obowiązującym kalendarzem.¹⁹