Remdesiwir w porównaniu z placebo u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu z powodu zapalenia dolnych dróg oddechowych – wstępne wyniki badania ACTT-1 - strona 2

Interpretację wyników tego badania utrudnia kilka czynników, m.in.: 1) mała precyzja oszacowania wyników (szerokie przedziały ufności) z powodu zbyt małej liczby chorych w obu grupach – zgodnie z protokołem planowano włączenie do badania 453 chorych (302 do grupy remdesiwiru i 151 do grupy placebo), aby można było wykryć skrócenie czasu trwania choroby o ≥6 dni (z 21 do 15 dni), jednak badanie przerwano przedwcześnie z powodu wygaśnięcia epidemii w Wuhanie; 2) randomizacja w stosunku 2:1, która przy stosunkowo małej liczbie pacjentów utrudnia uzyskanie wyjściowej równowagi czynników rokowniczych, na przykład większy odsetek chorych zakwalifikowanych do grupy leczonej remdesiwirem stanowili pacjenci z ciężką dusznością (>24 oddechów/min; 23% vs 14%) oraz tacy, którzy chorowali ≥10 dni przed rozpoczęciem terapii (54% vs 40%), a trend korzystny dla remdesiwiru wcześniej zaznaczył się w grupie leczonych (choć liczba chorych była zbyt mała, aby wykryć statystycznie istotną różnicę, o ile taka występuje); 3) stosowanie równolegle innych leków przeciwwirusowych lub GKS, które mogły modyfikować efekt ocenianej terapii. Wang i wsp. nie rozwiali więc wątpliwości dotyczących efektów stosowania remdesiwiru u chorych na COVID-19, choć publikacja wyników tego badania znacznie ostudziła nadmiernie rozbudzone oczekiwania wobec tego leku.¹²

Co nowego wniosło badanie ACTT-1 i czy uzyskane wyniki są wiarygodne i miarodajne?

Opublikowane 22 maja br. wstępne wyniki badania ACTT-1 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial) koordynowanego przez NIH13 częściowo wyjaśniły wątpliwości, jakie pozostawiła po sobie publikacja badania chińskiego. Częściowo, ponieważ więcej będzie można powiedzieć dopiero po publikacji pełnego raportu, gdy zakończy się 28-dniowy okres obserwacji wszystkich chorych. Zakwalifikowano do niego w większości chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19 (88,7%), z czego 83,6% wymagało wyjściowo tlenoterapii, a 25,6% wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO).

W porównaniu z publikacją autorów chińskich głównymi atutami badania ACTT-1 są: 1) dostatecznie duża grupa chorych (1059 osób) umożliwiająca większą precyzję oszacowania wyników i wykrycie ≥30% różnicy względnej między grupami, jeśli chodzi o szansę na wyzdrowienie, na wyzdrowienie, a także analizę w podgrupach w celu wyodrębnienia chorych, którzy odniosą największą korzyść z leczenia; 2) skuteczna randomizacja w stosunku 1:1 zapewniająca równomierny rozkład znanych czynników rokowniczych w obu grupach, co zwiększa naszą pewność, że wielkość wykrytego efektu jest rzeczywista; 3) ograniczenie do minimum stosowania dodatkowych leków przeciwwirusowych i innych terapii eksperymentalnych, które mogą modyfikować efekt ocenianej interwencji; 4) szybsze rozpoczęcie leczenia po wystąpieniu objawów choroby (mediana 9 dni). Badanie zaplanowano oraz przeprowadzono bardzo starannie (włącznie ze ślepą próbą i maskowaniem roztworu do wlewu dożylnego) i nie budzi ono istotnych zastrzeżeń metodologicznych, dzięki czemu wyniki są wiarygodne. Także wstępną analizę zaplanowano a priori w protokole badania. Okazało się, że kwalifikacja chorych przebiegła sprawnie i już na tym etapie możliwe było wykrycie statystycznie istotnej różnicy między grupami. Z powodów etycznych zdecydowano o publikacji tych wstępnych wyników jeszcze przed zakończeniem pełnego okresu obserwacji wszystkich chorych i końcową analizą danych.

Remdesiwir okazał się skuteczny u chorych na COVID-19 wymagających leczenia szpitalnego – przyśpieszył ustępowanie choroby o >30% (o 4 dni; 11 vs 15 dni) oraz zwiększył szansę na zmniejszenie jej nasilenia o 50%, choć kliniczne znaczenie tego efektu wydaje się raczej umiarkowane. Skrócenie czasu do wyleczenia (wg definicji autorów – p. przypisy pod tabelą z wynikami) było największe w grupie chorych na zapalenie płuc o ciężkim przebiegu (tzn. spełniającym ≥1 z następujących kryteriów: SpO₂ ≤94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym, >24 oddechów/min, konieczność tlenoterapii lub wentylacji mechanicznej) analizowanych łącznie: 12 vs 18 dni (RB: 1,37 [95% CI: 1,15–1,63]). W chorobie o co najwyżej umiarkowanym nasileniu (SpO₂ >94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym i ?24 oddechów/min) czas do wyleczenia był natomiast podobny w grupie remdesiwiru i grupie placebo: 5 vs 5 dni (RB: 1,09 [95% CI: 0,73–1,62]).

Analiza w podgrupach wyodrębnionych na podstawie początkowego nasilenia choroby ocenianego w skali klinicznej nie wykazała natomiast, aby efekt leczenia zależał od tego parametru, z powodu małej liczby chorych w większości podgrup to oszacowanie jest jednak bardzo nieprecyzyjne (przedziały ufności są bardzo szerokie i nakładają się w znacznym zakresie; p. tab.). Warto wszakże zauważyć, że największą korzyść zaobserwowano u chorych wymagających wyjściowo konwencjonalnej tlenoterapii bez mechanicznej wentylacji (stopień 5), u których remdesiwir zmniejszył o 78% ryzyko zgonu w ciągu 14 dni obserwacji (p. tab.), a lecząc 13 chorych w tej podgrupie, uniknięto 1 zgonu (NNT: 13 [95% CI: 8–28]). Była to największa z analizowanych podgrup chorych (421 pacjentów), a tym samym większa była szansa wykrycia statystycznie istotnej różnicy. Analiza ryzyka zgonu w całej populacji chorych również wstępnie sugeruje możliwy korzystny efekt stosowania remdesiwiru w ciągu całego 28-dniowego okresu obserwacji, ponieważ już w pierwszych 14 dniach zaobserwowano różnicę bezwzględną około 5%. Choć wynik ten nie osiągnął istotności statystycznej, przedział ufności jest wyraźnie przesunięty w stronę zmniejszenia ryzyka (aHR: 0,74 [95% CI: 0,5–1,1]).

Skrócenie czasu do wyzdrowienia pod wpływem remdesiwiru nie różniło się znamiennie w zależności od czasu trwania objawów przed leczeniem (≤10 vs >10 dni), płci, wieku lub rasy chorego. Ponadto remdesiwir był dobrze tolerowany i nie zwiększył ryzyka ciężkich objawów niepożądanych w porównaniu z placebo.

Krótszy czas do wyzdrowienia zaobserwowany w grupie kontrolnej w badaniu ACTT-1 (mediana 15 dni)¹³ – w porównaniu ze wspomnianym badaniem chińskim (mediana 23 dni)¹² – może sugerować, że przebieg choroby był lżejszy w populacji zakwalifikowanej do badania ACTT-1. Paradoksalnie było jednak odwrotnie – większy odsetek chorych w tym badaniu wyjściowo znajdował się w cięższym stanie. Różnica mediany czasu do wyzdrowienia może wynikać m.in. z definicji kryteriów wypisu ze szpitala, które były bardziej restrykcyjne w badaniu chińskim (przez ≥3 kolejne dni: bez gorączki, liczba oddechów <24/min, SpO₂ >94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym, zmniejszenie nasilenia kaszlu) niż w badaniu ACTT-1 (możliwe było wypisanie chorego do domu, nawet jeśli wymagał tlenoterapii w warunkach domowych lub nie był zdolny do normalnej aktywności).

Pozostaje nam więc czekać na ostateczną publikację pełnej analizy danych i ostateczne wyniki badania ACTT-1, które umożliwią dokładniejsze wskazanie grup chorych na COVID-19 mających szansę odnieść największą korzyść z leczenia remdesiwirem oraz określenie ostatecznej wielkości tego efektu. Autorzy zapewnili, że także ponowna analiza pełniejszych danych uzyskanych do 18 maja br. potwierdziła wstępne wyniki podane w komentowanej publikacji.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Wstępne wyniki badania ACTT-1 wskazują na istotną klinicznie korzyść z 10-dniowego leczenia remdesiwirem chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wydaje się, że aby była ona największa, leczenie należy rozpoczynać, zanim choroba przejdzie do stadium, w którym konieczna jest wentylacja mechaniczna. Remdesiwir powinien być aktualnie lekiem pierwszego wyboru u takich chorych, choć – jak pokazują wyniki badania ACTT-1 – nie rozwiązuje on wszystkich problemów z leczeniem chorych na COVID-19.14 Lek oczekuje aktualnie na rejestrację w Unii Europejskiej, a w Polsce jest dostępny w ramach programu rozszerzonego dostępu w 4 szpitalach specjalistycznych z oddziałami chorób zakaźnych (w Łodzi, Poznaniu, Warszawie i we Wrocławiu).¹⁵

W dniu 27 maja br. opublikowano wyniki kolejnego wieloośrodkowego badania z randomizacją (o symbolu GS-US-540-5773), tym razem sponsorowanego przez producenta remdesiwiru.¹⁶ Objęto nim 397 dorosłych chorych leczonych w szpitalu z powodu zapalenia płuc w przebiegu COVID-19 (SpO₂ ≤94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym lub konieczność tlenoterapii); przydzielono ich losowo do 2 grup, w których remdesiwir podawano (schemat dawkowania jak w wymienionych wcześniejszych badaniach) przez 5 albo przez 10 dni. Nasilenie choroby oceniano w 7-punktowej skali klinicznej, podobnej do stosowanej w badaniu chińskim i ACTT-1, a poprawę kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie nasilenia choroby o ≥2 punkty w 14. dniu od rozpoczęcia leczenia. Po uwzględnieniu poprawki na początkowe nasilenie choroby nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy efektu między grupami chorych leczonych krócej i standardowo (64% vs 54%; aARD: –6,5% [95% CI: od –15,7 do 2,8]), jednak analiza w podgrupach wykazała, że u chorych wymagających wyjściowo mechanicznej wentylacji lub ECMO ryzyko zgonu było znamiennie większe w grupie leczonych przez 5 dni (40%) niż leczonych przez 10 dni (17%). Niestety interpretacja wyników tego badania jest utrudniona, ponieważ znamiennie większy odsetek chorych w grupie leczonej przez 10 dni był wyjściowo w cięższym stanie klinicznym, a aż 56% nie ukończyło 10-dniowego leczenia (w porównaniu z 14% w grupie terapii 5-dniowej). Brak grupy otrzymującej placebo uniemożliwił ponadto ocenę skuteczności leczenia. Wyniki te trzeba więc interpretować bardzo ostrożnie. Pragmatyczne postępowanie w praktyce może sprowadzić się do rozważenia próby podawania remdesiwiru przez 5 dni u chorych leczonych w szpitalu, którzy nie wymagają wentylacji mechanicznej ani tlenoterapii wysokoprzepływowej, a jeśli w tym okresie nie zaobserwuje się istotnej poprawy klinicznej – przedłużenia leczenia o kolejne 5 dni (łącznie 10 dni). U chorych wymagających wyjściowo bardziej intensywnego wsparcia oddechowego należy od razu zaplanować leczenie przez 10 dni. European Medicines Agency 11 maja br. opublikowała na swojej stronie internetowej nowe zalecenia dotyczące stosowania remdesiwiru w ramach programów tzw. użycia humanitarnego (nazywanych także programami wczesnego dostępu), które uwzględniły już taką możliwość.¹⁷