Postępy w szczepieniach ochronnych u dzieci w 2013 roku

Skróty: dTpa – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa) ze zmniejszoną dawką antygenów pałeczki krztuśca i błonicy, DTP – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTPw – całokomórkowa, DTPa – bezkomórkowa), HPV – ludzki wirus brodawczaka, IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV-13 – 13-walentna, PCV-10 – 10-walentna, PCV-7 – 7-walentna), RR – ryzyko względne, RV – rotawirusy, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, 95% CI – 95% przedział ufności

Meningokoki

Miniony rok przyniósł podsumowanie wyników nadzoru epidemiologicznego nad inwazyjną chorobą meningokokową (IChM) w Polsce w latach 2002–2011.¹ Po zmianie kryteriów klasyfikacji od 2005 roku zgłoszeniu podlegają wszystkie przypadki IChM, a ich liczba wahała się w granicach od 337 w 2007 roku do 293 w 2011 roku. U 42,4% chorych rozpoznano zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), u 22,3% posocznicę, a u 23,9% ZOMR z posocznicą. Najczęściej chorowały dzieci (mediana wieku: 6 lat), a największą zapadalność odnotowano u niemowląt (15,7/100 000 w 2011 r.; zapadalności w ogólnej populacji: 0,76/100 000) oraz w grupie wiekowej <5 lat (7/100 000 w 2011 r.). Śmiertelność w całej badanej populacji wyniosła 10%, a największa (46,2%) była u osób >65. roku życia. Największa śmiertelność dotyczyła posocznicy i wyniosła 22,4%, przy współistnieniu ZOMR i posocznicy – 7%, a w przypadkach izolowanego ZOMR – 3,1%. Meningokok grupy B wywołał 48,8% zachorowań na IChM, grupy C – 36,6%, a grupy Y i W-135 odpowiadały za 2,4% przypadków.
W 2013 roku w Unii Europejskiej (w tym w Polsce) zarejestrowano pierwszą szczepionkę przeciwko meningokokom grupy B (białkową, rekombinowaną – 4CMenB [Bexsero]). Wstępne dane wskazują, że 4CMenB może obejmować około 83% polskich szczepów meningokoka grupy B (prof. A. Skoczyńska, informacja ustna). W badaniu z randomizacją, w którym oceniono jej immunogenność i bezpieczeństwo u ponad 2627 niemowląt,² 4CMenB podana w 4-dawkowym schemacie (3 dawki w 2., 4. i 6. mż. [szczepienie pierwotne] oraz szczepienie uzupełniające w 12. mż.) wykazała dużą immunogenność – miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej u 95–100% szczepionych dzieci uzyskano ochronne bakteriobójcze miano surowicy. Szczepionka 4CMenB nie wpłynęła na immunogenność innych szczepionek

Szczepienia ochronne są dziedziną medycyny, która wciąż rozwija się bardzo dynamicznie. Po wpisaniu do elektronicznej bazy publikacji medycznych Medline słów kluczowych „vaccin* OR immunization OR immunisation” i ograniczeniu daty publikacji tylko do 2013 roku, otrzymamy aż 18 036 artykułów naukowych. W minionym roku daje to liczbę ponad 49 publikacji dziennie! Spośród nich wybrałem tylko niewiele ponad 20, które moim zdaniem mają praktyczne znaczenie dla lekarza zajmującego się dziećmi w Polsce. Z braku miejsca najważniejsze wytyczne polecam w ramce, odsyłając zainteresowanych Czytelników do obszerniejszych polskich opracowań.

podawanych równocześnie (6-składnikowej wysoce skojarzonej oraz 7-walentnej, skoniugowanej przeciwko pneumokokom [PCV-7]), jednak jej stosowanie łącznie z tymi szczepionkami istotnie zwiększyło ryzyko wystąpienia gorączki ≥38,5°C (77%), w porównaniu z grupą kontrolną nieszczepioną 4cMenB (45%) lub szczepioną szczepionką MCV-C oprócz wymienionych standardowych szczepionek niemowlęcych (47%). Gorączka pojawiała się w pierwszej dobie po szczepieniu (już po 6 h), ustępowała do 3. doby i rzadko (2%) wymagała interwencji lekarza. 4CMenB częściej wiązała się również z bólem w miejscu wstrzyknięcia (87 vs 53–68%), zwłaszcza o znacznym nasileniu (29 vs 5–10%). Po podaniu dawki uzupełniającej 4CMenB gorączka ≥38,0°C wystąpiła u około 31% dzieci, a ból w miejscu wstrzyknięcia stwierdzono u 71% (w tym znaczny u 15%). Badane grupy nie różniły się natomiast istotnie pod względem ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym drgawek gorączkowych. W celu zmniejszenia ryzyka gorączki (o ok. połowę) można rozważyć podawanie 4CMenB podczas osobnej wizyty (unikając łączenia z innymi rutynowymi szczepionkami), co dodatkowo ułatwi zgłaszanie i analizę ewentualnych zdarzeń niepożądanych po szczepieniu tym nowym preparatem.

Pneumokoki

Metaanaliza 8 badań obserwacyjnych wykazała, że czynnikiem ryzyka inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP) i zapalenia płuc o cięższym przebiegu jest również astma.³ W porównaniu z populacją bez znanych czynników ryzyka szansa na zachorowanie była 1,5–2,4 razy większa u dzieci i 2,4–12 razy większa u dorosłych (im cięższa astma, tym większe ryzyko).
Długofalowa obserwacja dzieci uczestniczących w badaniu z randomizacją o akronimie FinOM, które w wieku niemowlęcym zaszczepiono PCV-7 (schemat 3 +1) wykazała, że do 5. roku życia szczepienie to – w porównaniu z placebo – zmniejszyło o 34% (95% CI: 1–52) ryzyko zapalenia ucha środkowego z wysiękiem wymagającego wszczepienia drenu tympanostomijnego.⁴ Efekt ten oznacza zmniejszenie liczby takich zabiegów o około 1,8 zabiegu na 100 dzieci/rok.
W amerykańskim badaniu obserwacyjnym porównano liczbę przypadków IChP przed wprowadzeniem programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-13 oraz po jego wprowadzeniu.⁵ Badaniem objęto pacjentów leczonych w 8 szpitalach i podległych im placówkach ambulatoryjnych. W porównaniu z latami 2007–2009 ogólna liczba przypadków IChP zmniejszyła się w 2011 roku o 42%. U dzieci do 24. miesiąca życia i w grupie wiekowej 25–60 miesięcy zarejestrowano odpowiednio 53 i 46% mniej zachorowań. Ogólna liczba przypadków IChP wywołanej przez typy pneumokoka zawarte w szczepionce zmniejszyła się o 57%, a liczba zachorowań wywołana przez typy 19A, 7F i 3 odpowiednio o: 58, 54 i 68%. Ogólna liczba zakażeń typami nieuwzględnionymi w PCV-13 pozostała raczej na stabilnym poziomie. Największą redukcję zaobserwowano w liczbie przypadków zapalenia płuc i zapalenia wyrostka sutkowatego.
W 2013 roku ukazały się także kolejne wyniki badania z randomizacją o akronimie FinIP, tym razem dotyczące dodatkowych – poza wcześniej opisaną profilaktyką IChP – efektów programu szczepień niemowląt PCV-10 (w schemacie 3 +1 lub 2 +1).⁶ W ciągu 24-miesięcznej obserwacji skuteczność rzeczywista PCV-10 w zapobieganiu antybiotykoterapii (w większości z powodu ostrego zapalenia ucha środkowego), w porównaniu z grupą kontrolną, wyniosła 8% (95% CI: 1–14). W ciągu 2 lat program szczepień pozwolił uniknąć jednej antybiotykoterapii u co piątego dziecka (95% CI: 3–67). Te wyniki dowodzą, że po wprowadzeniu powszechnych szczepień niemowląt PCV może to być dodatkowy istotny mechanizm ochrony antybiotyków i walki z lekoopornością bakterii.

Krztusiec

W badaniu kohortowym przeprowadzonym w czasie epidemii krztuśca w Kalifornii oceniono ryzyko zachorowania na krztusiec u 263 496 osób w wieku 8–20 lat, zaszczepionych w przeszłości 5 lub 6 dawkami szczepionki przeciwko krztuścowi według różnych schematów.⁷ W porównaniu z osobami, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki całokomórkowej (DTPw), ryzyko zachorowania na krztusiec było ponad 5-krotnie większe, jeżeli szczepienie przeciwko krztuścowi zrealizowano wyłącznie szczepionką bezkomórkową (DTPa). Ryzyko to zmniejszyło się po podaniu szóstej dawki szczepionki przeciwko krztuścowi (ze zmniejszoną dawką antygenów pałeczki krztuśca [dTpa]). Podanie co najmniej jednej dawki DTPw zapewniało dłuższą ochronę. To kolejne badanie, które wskazuje, że choć DTPa są skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec u niemowląt i małych dzieci, to poprawa sytuacji epidemiologicznej w całej populacji będzie wymagała częstszego podawania dawek przypominających, w tym szczepienia dTpa młodzieży.
W dużym amerykańskim badaniu kliniczno-kontrolnym oceniono skuteczność rzeczywistą dTpa u młodzieży >11. roku życia i dorosłych.⁸ Autorzy obliczyli, że w profilaktyce zachorowań na krztusiec efektywność dTpa wynosiła 53% (95% CI: 42–62) lub 64% (95% CI: 56–71), zależnie od rodzaju grupy kontrolnej.
W innym badaniu obserwacyjnym stwierdzono natomiast, że program szczepień przypominających nastolatków przeciwko krztuścowi szczepionką dTpa był tylko częściowo skuteczny w zmniejszeniu wskaźników hospitalizacji niemowląt z powodu krztuśca.⁹ Autorzy sugerują, że konieczne może być zwiększenie odsetka dorosłych zaszczepionych dTpa, aby efekt był większy. Z kolei inni autorzy na podstawie modelu kohortowego dowiedli, że spośród różnych strategii szczepienia dorosłych osób szczepienie dTpa kobiet w czasie ciąży może zapobiec większej liczbie zachorowań i zgonów z powodu krztuśca u niemowląt niż szczepienie przeprowadzone po porodzie, nawet uzupełnione zaszczepieniem innych członków rodziny.¹⁰ Jest także efektywniejsze kosztowo. Autorzy dwóch innych badań obserwacyjnych zwrócili uwagę, że rezygnacja ze szczepienia przeciwko krztuścowi stanowiła istotny czynnik ryzyka zachorowania i wybuchu epidemii. W badaniu kohortowym stwierdzono, że społeczności o dużym odsetku niezaszczepionych dzieci ponad 2-krotnie częściej zamieszkiwały obszary o dużej zapadalności na krztusiec (iloraz szans [OR]: 2,5 [95% CI: 2,2–2,8]), a zapadalność na krztusiec była znamiennie większa na obszarach o dużej częstości rezygnacji ze szczepień niż poza tymi obszarami (ryzyko względne [RR]: 1,2 [95% CI: 1,1–1,3]).¹¹
W badaniu kliniczno-kontrolnym zaobserwowano natomiast, że u dzieci, które nie otrzymały 3 lub 4 należnych dla wieku dawek DTP, ryzyko rozpoznania krztuśca było odpowiednio ponad 18 (95% CI: 4,9–70) i ponad 28 (95% CI: 3,2–253) razy większe niż u dzieci zaszczepionych zgodnie z zaleceniami dla wieku.¹³ Oba badania dostarczają pomocnych argumentów do rozmowy z rodzicami mającymi wątpliwości dotyczące szczepień przeciwko krztuścowi.

Rotawirusy

W 2013 roku opublikowano wyniki kilku badań obserwacyjnych, w których oceniono skuteczność rzeczywistą szczepionek przeciwko rotawirusom (RV) oraz efekty programów powszechnych szczepień niemowląt w Stanach Zjednoczonych, Niemczech, Austrii i Finlandii.^13-18 Generalnie potwierdzają one wysoką skuteczność szczepienia w profilaktyce hospitalizacji i zachorowań wymagających interwencji lekarskiej w ciągu 2–4 lat po szczepieniu, a programy szczepień istotnie wpłynęły na redukcję wskaźników zapadalności i hospitalizacji. Te obserwacje są zgodne z wynikami wcześniejszej oceny skuteczności szczepionek w badaniach z randomizacją i wskazują, że w praktyce nie pojawiły się nieprzewidziane czynniki istotnie redukujące efekty tego szczepienia (np. nowe typy wirusa, trudności w realizacji szczepień w praktyce). Zauważono również dowody na odporność zbiorowiskową, także wśród dorosłych.¹⁸ Choć u dzieci karmionych piersią szczepienie przeciwko RV jest wysoce skuteczne w profilaktyce cięższych zachorowań, to autorzy niemieccy stwierdzili, że w 2. roku życia częściej niż u niemowląt karmionych sztucznie zdarzały się u nich zachorowania na biegunkę RV pomimo szczepienia.¹³ W celu zmniejszenia tego ryzyka być może podczas szczepienia przeciwko RV należałoby zrezygnować z proponowania karmienia piersią jako metody łagodzenia stresu i bólu związanego z podawanymi podczas tej samej wizyty szczepionkami iniekcyjnymi, tym bardziej, że obie szczepionki przeciwko RV zawierają duże stężenie sacharozy (tzn. są słodkie), co daje podobny efekt przeciwbólowy jak karmienie piersią. Ta obserwacja nie powinna być natomiast pretekstem do zalecania rezygnacji z karmienia piersią czy wprowadzania karencji na takie karmienie na określony czas po szczepieniu przeciwko RV.
W amerykańskim badaniu kohortowym zaobserwowano dodatkowo, że w porównaniu z dziećmi nieszczepionymi przeciwko RV, ryzyko wystąpienia drgawek w ciągu 4–55 tygodni po podaniu ostatniej dawki szczepionki było o ponad 20% mniejsze (RR: 0,79 [95% CI: 0,7–0,9]).¹⁹

Ludzki wirus brodawczaka

W badaniu z randomizacją (7466 zdrowych kobiet w wieku 18–25 lat) stwierdzono, że zaszczepienie młodych kobiet, które nie były zakażone ludzkim wirusem brodawczaka (HPV), 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu 4 lat od szczepienia zmian śródnabłonkowych dużego stopnia w badaniu cytologicznym (2,5 vs 4,8%; skuteczność: 49,2% [95% CI: 20,3–68,1]) oraz ryzyko kolposkopii (15 vs 19%, skuteczność: 21,3% [95% CI: 3,9–35,7]).²⁰
W duńsko-szwedzkim badaniu kohortowym oceniono długofalowe bezpieczeństwo 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18).²¹ Objęto nim prawie milion dziewcząt w wieku 10–17 lat. Według autorów badania uzyskane wyniki nie wskazują na związek przyczynowy między podaniem tej szczepionki a wystąpieniem ciężkich niepożądanych zdarzeń (neurologicznych, autoimmunizacyjnych, zakrzepowo-zatorowych). Szczególnie ważne jest potwierdzenie bezpieczeństwa w odniesieniu do zdarzeń zakrzepowych.
Z kolei w Wielkiej Brytanii w badaniu obserwacyjnym z okresem kontrolnym oceniono ryzyko wystąpienia zespołu przewlekłego zmęczenia u dziewcząt zaszczepionych 2-walentną szczepionką przeciwko HPV.²² Autorzy zastosowali 3 różne metody oceny tego ryzyka. Ryzyko wystąpienia zespołu w okresie 12 miesięcy po szczepieniu (okres ryzyka) i w okresie kontrolnym było podobne (RR: 1,07 [95% CI: 0,57–2]). Nie stwierdzono również niepokojących sygnałów w analizie dwoma innymi metodami.