Ozdrowieńcy po COVID-19 i dawka przypominająca szczepienia – przypominać, czy nie przypominać?

Proste i jednoznaczne zalecenia ułatwiają podjęcie optymalnej decyzji oraz wybór optymalnego postępowania. Wytyczne opracowane na podstawie rzetelnej analizy danych naukowych z zastosowaniem wiarygodnej metodyki (np. proces GRADE) przez duże grono specjalistów z różnych dziedzin – chorób zakaźnych, immunologii, zdrowia publicznego, metodyki badań klinicznych – dają szansę na uwzględnienie wiarygodności danych, bilansu korzyści i ryzyka poszczególnych zaleceń (decyzji) oraz uzgodnienie wspólnego stanowiska w razie rozbieżnych opinii. Są szczególnie pomocne dla lekarzy praktyków, gdy problem jest bardziej skomplikowany niż się pozornie wydaje, a decyzje trzeba podejmować w obliczu niepewności co do optymalnego postępowania. A tak jest w przypadku pytania postawionego w tytule niniejszego artykułu.

Krótka odpowiedź na początek – wytyczne

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) lub zaleceniami brytyjskiego Joint Committee on Vaccines and Immunisation (JCVI),^1,2 a także zgodnie z zapisami w charakterystykach produktu leczniczego (ChPL) dostępnych w Polsce szczepionek, wcześniejsze zakażenie SARS-CoV-2 lub przechorowanie COVID-19 nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia przeciwko COVID-19, w tym także do podania dawki przypominającej. Szczepienie ozdrowieńców po COVID-19 jest uznawane za bezpieczne, analogicznie jak w przypadku innych chorób zakaźnych, w których stosuje się tę metodę profilaktyki – szczepienie po przechorowaniu choroby lub zakażeniu nie zwiększa ryzyka poważnych i ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP).^1,3 Natomiast także ozdrowieńcy mogą odnosić dodatkowe korzyści indywidualne ze szczepienia, jak i korzyści z perspektywy zdrowia publicznego. Aktualne wytyczne nie różnicują więc zaleceń dotyczących szczepienia pierwotnego i podawania dawki przypominającej od statusu wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2 lub przechorowania COVID-19.^1,2 Szczepienie podstawowe i dawkę przypominającą zaleca się na ogólnych zasadach, także ozdrowieńcom.

Korzyści ze szczepienia ozdrowieńców

Wyniki badań z randomizacją z użyciem placebo oraz badań obserwacyjnych z grupą kontrolną wskazują, że osoby po zakażeniu SARS-CoV-2 odnoszą dodatkową korzyść ze szczepienia 1 lub 2 dawkami szczepionki przeciwko COVID-19 w porównaniu z niezaszczepionymi ozdrowieńcami – zmniejsza się ryzyko reinfekcji i ponownego zachorowania na COVID-19 (w tym także hospitalizacji), zwłaszcza jeśli od pierwotnego zakażenia minęło więcej niż 6 miesięcy.^1,4-8 W porównaniu z podatnymi na zakażenie osobami nieszczepionymi ryzyko bezwzględne takich zdarzeń u ozdrowieńców jest istotnie mniejsze w ciągu 6–12 miesięcy po zachorowaniu (skumulowane ryzyko reinfekcji: 0,6–1,0%, zapadalność: 1/100 000 osobodni [95% CI: 0,5–1.5]), a cięższy przebieg COVID-19 i hospitalizacje z tego powodu są w tym okresie bardzo rzadkie (ryzyko hospitalizacji: 3/10 000 ozdrowieńców w ciągu 3 mies. obserwacji lub 4/1300 ozdrowieńców w ciągu 2 mies. obserwacji [zależnie od badania], ryzyko zgonu: 1/10 000).^{5,7,8-10,26,27} Na oszacowanie częstości i ryzyka reinfekcji w tych badaniach obserwacyjnych mogły jednak wpływać różne czynniki zakłócające, które mogły zaniżyć rzeczywiste wartości, na przykład przeciwepidemiczne ograniczenia administracyjne w kontaktach (tzw. lockdown) lub stopień przestrzegania zasady DDM (dystans, dezynfekcja, maseczka) przez społeczeństwo. Nie wiadomo także jak długo taka ochrona u ozdrowieńców będzie się utrzymywała, zwłaszcza wobec nowych wariantów SARS-CoV-2. Wstępne dane z nielicznych badań obserwacyjnych sugerują, że z czasem jej poziom może się stopniowo zmniejszać.^5,6,8,10,11

Nie znamy także indywidualnych czynników ryzyka ponownego zachorowania na COVID-19 lub cięższego przebiegu reinfekcji. Nieliczne przeprowadzone dotąd badania obserwacyjne sugerują, że mogą do nich należeć: wiek ≥60 lat, płeć żeńska, immunosupresja, bezobjawowy lub łagodny przebieg pierwotnego zachorowania, lub wcześniejsza hospitalizacja z powodu COVID-19.^{1,5,8,10,12,13} W obliczu tej niepewności zalecenie szczepienia ozdrowieńców przeciwko COVID-19 na ogólnych zasadach wydaje się racjonalne.⁵

W badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Izraelu (na razie nieopublikowanym, a dostępnym tylko jako nierecenzowany manuskrypt) zaobserwowano, że podczas dominacji wariantu Delta SARS-CoV-2 w okresie 10 tygodni obserwacji ryzyko reinfekcji u ozdrowieńców zaszczepionych 1 dawką szczepionki Comirnaty przed >6 miesiącami było o 47% (95% CI: 8–70%) mniejsze niż u niezaszczepionych ozdrowieńców po podobnym czasie od przechorowania COVID-19 (20/14 029 [0,14%] vs 37/14 029 [0,26%], większość przypadków w obu grupach była objawowa).⁸

W innym dużym badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w Katarze (względnie młoda i zdrowa populacja dorosłych) w okresie dominacji wariantów Beta i Delta SARS-CoV-2 zaobserwowano, że reinfekcja SARS-CoV-2 lub ponowne zachorowanie na COVID-19 u w pełni zaszczepionych ozdrowieńców (2 dawki szczepionki Comirnaty) zdarzała się w okresie 120 dni od szczepienia z częstością 0,15% (95% CI: 0,12–0,18%), a zapadalność oszacowano na 1 przypadek/10 000 osobotygodni obserwacji (95% CI: 0,86–1,17).⁷ U osób, którym pierwszą dawkę szczepionki podano >6 miesięcy po zachorowaniu na COVID-19, ryzyko reinfekcji było istotnie mniejsze niż u tych, których zaszczepiono po krótszym czasie od zachorowania (HR: 0,62 [95% CI: 0,42–0,92]). Wyniki w populacji osób szczepionych preparatem Spikevax były podobne.

Odporność hybrydowa, czyli „super odporność”

Wyniki obu powyższych badań dotyczą osób, którym pierwszą dawkę szczepienia podano po przechorowaniu COVID-19. Ta sekwencja jest ważna, bo – jak wykazują szczegółowe badania odpowiedzi immunologicznej – daje szansę na tzw. odporność hybrydową (hybrid immunity) lub „super odporność” (super-immunity) zależną od dojrzałych limfocytów B pamięci immunologicznej, do których selekcji i dalszego dojrzewania dochodzi w węzłach chłonnych dopiero od 2.–3. miesiąca po zachorowaniu.^16,17 Limfocyty te w razie ponownego kontaktu z patogenem szybko uruchamiają produkcję silnie neutralizujących przeciwciał, które mają dużo bardziej heterogenną swoistość niż te wytwarzane bezpośrednio w odpowiedzi na pierwotne zakażenie lub po samym szczepieniu pierwotnym, dzięki czemu są w stanie skuteczniej neutralizować in vitro szersze spektrum wariantów SARS-CoV-2 z mutacjami w zakresie glikoproteiny S („kolca”), a nawet wirusa SARS-CoV z okresu epidemii 2002–2004 roku oraz sezonowe koronawirusy wywołujące przeziębienie.^16,17 Według niektórych immunologów jest szansa, że powinny być one skuteczne wobec każdego nowego wariantu SARS-CoV-2, który może się jeszcze pojawić.¹⁶ Na razie nie dysponujemy wystarczającymi danymi klinicznymi z badań epidemiologicznych na poparcie tej hipotezy.

Wydaje się jednak, że immunokompetentni ozdrowieńcy zaszczepieni następnie przeciwko COVID-19 (zwłaszcza kilka miesięcy po zachorowaniu) 1 lub 2 dawkami szczepionki, mają aktualnie dość niski priorytet do podania dawki przypominającej.^7,8,19,21 Wyniki wspomnianego wyżej badania kohortowego z Kataru sugerują także, że w odróżnieniu od osób kompletnie zaszczepionych bez wcześniejszego zakażenia SARS-CoV-2, u których poziom ochrony przeciwko zachorowaniu na COVID-19 (głównie o łagodniejszym przebiegu) zaczyna się stopniowo zmniejszać od 4.–6. miesiąca po szczepieniu pierwotnym, u zaszczepionych ozdrowieńców skuteczność jest istotnie większa (o 70–80%), a ryzyko bezwzględne reinfekcji 3–5 razy mniejsze.⁷

Badacze zajmujący się odpornością hybrydową podkreślają, że ryzyko związane z pierwotnym zakażeniem SARS-CoV-2 (hospitalizacja, powikłania, zgon) jest jednak na tyle duże, że racjonalne jest zapobieganie zachorowaniu na COVID-19 poprzez szczepienia.¹⁶ Zrozumienie mechanizmów odporności hybrydowej może natomiast pomóc w optymalizacji schematów szczepień przeciwko COVID-19 (odstępy między dawkami, dawki przypominające itp.) i poprawie długofalowej skuteczności szczepionek.

COVID-19 między dawkami szczepionki lub po pełnym szczepieniu

Omawianych wyżej danych i rozważań nie można uogólnić na osoby, u których do zakażenia doszło między podaniem pierwszej i drugiej dawki szczepionek przeciwko COVID-19 lub po pełnym szczepieniu. Brakuje obecnie danych charakteryzujących szczegółowo specyfikę odpowiedzi immunologicznej (w tym komórkowej) na zakażenie SARS-CoV-2 w takiej sekwencji po szczepieniu i jej długofalowy efekt, a analiza nielicznych badań immunologicznych sugeruje, że może ona nie prowadzić do uzyskania opisanej wyżej odporności hybrydowej w takim samym stopniu, jak u ozdrowieńców zaszczepionych po COVID-19 lub może wymagać innej drogi, aby się do niej maksymalnie zbliżyć (np. dzięki dawkom przypominającym podawanym po odpowiednio długim czasie).^16,17,18 Badania nad zakażeniem dzikim wirusem grypy ujawniły, że rodzaj antygenu, z którym organizm spotyka się pierwszy raz (podczas naturalnych zakażeń lub szczepienia), może determinować swoistość odpowiedzi na kolejne ekspozycje na inne podtypy wirusa grypy i szczepionki przeciwko grypie, prowadząc do wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej głównie wobec epitopów tego pierwszego antygenu (tzw. antygenowy grzech pierworodny [oryginal antigenic sin]).^24,25 W przypadku SARS-CoV-2 jesteśmy na etapie hipotez, które wymagają weryfikacji naukowej. Badania i obserwacje epidemiologiczne trwają, a ich wyniki będą miały duże znaczenie w formułowaniu kolejnych zaleceń postępowania u osób omawianych w niniejszym podrozdziale.

Na podstawie ogólnej wiedzy o mechanizmach odpowiedzi immunologicznej na zakażenia i nielicznych wstępnych danych dotyczących odpowiedzi na zakażenie przełamujące SARS-CoV-2 (czyli pomimo szczepienia), można przypuszczać, że u osób immunokompetentnych:

1. jeśli do zakażenia SARS-CoV-2 (właściwie udokumentowanego) doszło >8 tygodni po pełnym schemacie pierwotnym szczepienia przeciwko COVID-19 (licząc od ostatniej dawki tego schematu), z większym prawdopodobieństwem można oczekiwać, że zakażenie przełamujące wywoła pożądany efekt dawki przypominającej – nie tylko istotnie zwiększy stężenie swoistych przeciwciał neutralizujących, ale także poszerzy spektrum ich swoistości (silna neutralizacja różnych wariantów SARS-CoV-2) dzięki dojrzewaniu limfocytów B pamięci immunologicznej w okresie ≥2–3 miesięcy po szczepieniu pierwotnym (takie wnioski wyciągnęli autorzy jednego małego badania obserwacyjnego, w którym analizowano swoistą odpowiedź humoralną, w tym wyniki testów neutralizacji pseudocząsteczek wirusowych in vitro, u osób w wieku senioralnym podczas epidemii COVID-19 w domu opieki społecznej);²⁰
2. w każdym innym przypadku (tzn. jeśli COVID-19 rozpoznano pomiędzy podaniem pierwszej i drugiej dawki lub w okresie <8 tyg. od zakończenia schematu pierwotnego szczepienia), ze względu na brak jakichkolwiek danych empirycznych dotyczących SARS-CoV-2, zbyt krótki okres na dojrzewanie limfocytów B pamięci i inne wątpliwości, proponuję postępować zgodnie z aktualnymi ogólnymi zaleceniami dotyczącymi podawania dawek przypominających.^1,2

Bezpieczeństwo dawki przypominającej

Po rozpoczęciu kampanii szczepień dawką przypominającą szczepionek mRNA przeciwko COVID-19, które od września br. przyjęło już kilkadziesiąt milionów osób w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Izraelu i krajach Unii Europejskiej, nie pojawiły się do tej pory żadne nowe sygnały alarmowe o istotnych NOP.^1,2,14,15 ACIP podczas posiedzenia 19 listopada br. podsumował wstępne wyniki nadzoru nad NOP po dawkach przypominających w USA (podano ok. 26 milionów dawek).²² Profil bezpieczeństwa był podobny jak w schemacie pierwotnym, co jest zgodne z nieopublikowanymi jeszcze, wstępnymi wynikami trwającego badania z randomizacją z zastosowaniem placebo, którym objęto ponad 10 000 osób – wykazano w nim, że w porównaniu ze szczepieniem pierwotnym dawka przypominająca częściej wiązała się z powiększeniem okolicznych węzłów chłonnych (0,4 vs 2,7%), które ustępowało samoistnie po kilku dniach.^22,23 Zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia (głównie o łagodnym przebiegu) zgłaszano podczas kampanii szczepień przypominających bardzo rzadko (2,1/1 000 000 dawek), ale w USA dawki przypominające podawano do tej pory zgodnie z zaleceniami CDC głównie osobom w wieku >50 lat, natomiast młodszym tylko z grup ryzyka medycznego lub zawodowego (np. przewlekle chorzy, personel medyczny, nauczyciele).²² Obserwacje przeprowadzone w Izraelu w całej populacji dorosłych wskazują, że ogólna częstość zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia po dawce przypominającej szczepionki Comirnaty mieści się w połowie przedziału wartości po pierwszej i po drugiej dawce, a czynniki ryzyka są podobne (mężczyźni w wieku <30 lat; częstość w wieku 20–29 lat: ok. 1/25 000 dawek przypominających; nie odnotowano żadnych przypadków u kobiet).²³ Eksperci CDC oszacowali, że skuteczność szczepienia podstawowego (2 dawki) w profilaktyce hospitalizacji z powodu COVID-19 w ogólnej populacji nadal utrzymuje się na wysokim poziomie, jednak ryzyko hospitalizacji z powodu COVID-19 bez dawki przypominającej po 6 miesiącach jest większe niż ryzyko zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia związanych czasowo z podaniem tej dawki: prawie 9-krotnie u mężczyzn i 114-krotnie u kobiet w wieku 18–29 lat oraz niemal 150-krotnie u osób w wieku 30–49 lat.²³ W każdej grupie wiekowej u dorosłych bilans korzyści i ryzyka dawki przypominającej jest dodatni.

Podsumowanie

W sytuacji swobodnego dostępu do szczepionek przeciwko COVID-19 w Polsce, największą pewność uzyskania efektu dawki przypominającej daje przestrzeganie zaleceń CDC lub JCVI, które nie uzależniają kwalifikacji do podania tej dawki od przebytego zakażenia SARS-CoV-2 lub COVID-19.^1,2 Jest to też rozwiązanie bezpieczne i najprostsze dla lekarzy oraz pacjentów z punktu widzenia kwalifikacji oraz realizacji szczepień przeciwko COVID-19, a także korzystne z perspektywy zdrowia publicznego.

W razie wątpliwości dotyczących indywidualnego bilansu korzyści i ryzyka (czynniki, które należy w nim uwzględnić – p. ramka) ¹ lub przeciwwskazań do szczepienia, immunokompetentni ozdrowieńcy zaszczepieni 1 lub 2 dawkami szczepionki mRNA lub wektorowej przeciwko COVID-19 po zachorowaniu na COVID-19 (zwłaszcza ≥6 mies. od przechorowania) są aktualnie w grupie o najmniejszym priorytecie wzmocnienia ochrony poprzez dawkę przypominającą (wraz z publikacją nowych danych ten pogląd może się zmieniać).

Wydaje się także, że również zachorowanie na COVID-19 lub zakażenie SARS-CoV-2 >8 tygodni po zakończeniu kompletnego szczepienia pierwotnego może działać jak dawka przypominająca, jednak w tej sytuacji dane naukowe są bardzo ograniczone.