Jakie leczenie przeciwwirusowe i immunomodulujące zaleca się obecnie u chorych na COVID-19? - strona 2

16 marca 2021 roku Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) poinformowała o przeprowadzeniu procesu aktualizacji zaleceń w zakresie farmakoterapii COVID-19 w związku z nowymi danymi naukowymi dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych terapii lekowych. W ramach tej aktualizacji AOTMiT opublikowała nową wersję opracowania analitycznego dotyczącego skuteczności i profilu bezpieczeństwa tocilizumabu w leczeniu COVID-19. Przegląd doniesień naukowych uzupełniono o analizę wyników 8 badań klinicznych z randomizacją (RCT) oraz 1 badania obserwacyjnego retrospektywnego z grupą kontrolną przeprowadzonego z udziałem populacji polskiej (SARSTer). Wyniki metaanalizy AOTMiT w zakresie redukcji ryzyka zgonu wykazały istotne statystycznie różnice na korzyść tocilizumabu nie tylko w podgrupie chorych wymagających wentylacji (inwazyjnej lub nieinwazyjnej), ale również w podgrupie chorych bez wspomagania oddechowego.

W badaniu SARSTer na największą korzyść ze stosowania tocilizumabu w zakresie zmniejszenia śmiertelności, częstości wentylacji mechanicznej i poprawy klinicznej w 21. dniu oraz w 28. dniu wskazywała kombinacja czynników rokowniczych: wyjściowe stężenie IL-6 w surowicy >100 pg/ml i SpO₂ ≤90%. Znaczące korzyści z leczenia obserwowano także w grupie pacjentów z wyjściowym stężeniem IL-6 >100 pg/ml i wymagających standardowej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii.

Na tej podstawie AOTMiT w najnowszej aktualizacji zaleceń „Farmakoterapia COVID-19” (z 23 marca br.) sformułowała zalecenie, aby rozważyć stosowanie tocilizumabu poza zarejestrowanymi wskazaniami u hospitalizowanych chorych na COVID-19, z hipoksją i znacznym nasileniem stanu zapalnego, o ile nie jest on związany z nadkażeniem bakteryjnym. AOTMiT zwraca uwagę na zasadność stosowania tocilizumabu w połączeniu z deksametazonem u chorych spełniających kryteria kwalifikacji do badania RECOVERY, tj. z SpO₂ <92% oraz stężeniem CRP ≥75 mg/l. U chorych wentylowanych mechanicznie AOTMiT rekomenduje rozpoczęcie leczenia tocilizumabem możliwie wcześnie, nie później niż w 1. dobie od wdrożenia wspomagania oddechowego.⁵

Baricytynib

Baricytynib jest inhibitorem kinazy janusowej (JAK), którego działanie immunomodulujące i przeciwzapalne wykorzystuje się w leczeniu m.in. reumatoidalnego zapalenia stawów i atopowego zapalenia skóry. Według aktualnych wytycznych NIH nadal nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie baricytynibu w połączeniu z remdesiwirem u chorych na COVID-19, u których można zastosować GKS (omówienie wyników badań klinicznych, mechanizmu działania oraz rejestracji baricytynibu w UE – przyp. red.).¹ W rzadkich sytuacjach klinicznych, w których nie można zastosować GKS, eksperci NIH zalecają zastosowanie baricytynibu z remdesiwirem u hospitalizowanych chorych na COVID-19, którzy nie zostali zaintubowani, ale wymagają tlenoterapii. NIH podkreśla, że stosowanie baricytynibu – podobnie jak innych inhibitorów JAK – bez remdesiwiru w zakażeniach SARS-CoV-2 powinno być ograniczone do badań klinicznych. Według NIH dostępne dane nie pozwalają na zalecenie stosowania lub niestosowania baricytynibu w połączeniu z GKS u chorych na COVID-19. NIH zwraca uwagę, że zarówno baricytynib, jak i GKS mają właściwości immunosupresyjne, w związku z czym podczas łącznego stosowania tych leków należy uwzględnić potencjalne zwiększenie ryzyka zakażenia. Nadal trwa analiza skuteczności baricytynibu u chorych na COVID-19 w badaniu RECOVERY.

Inne leki poddawane ocenie w badaniach klinicznych u chorych na COVID-19

Liczne leki przeciwwirusowe oraz immunomodulujące z innych grup farmakologicznych są obecnie poddawane ocenie w badaniach klinicznych u chorych na COVID-19. Wśród metod leczniczych, które analizowano w ostatnich miesiącach, intensywne dyskusje wzbudziły m.in. kolchicyna i iwermektyna – dobrze znane leki, od wielu lat stosowane u ludzi z innych wskazań.

Kolchicyna jest alkaloidem o właściwościach przeciwzapalnych i immunomodulujących, który wykorzystuje się w leczeniu dny moczanowej oraz niektórych chorób autozapalnych. Lek ten jest inhibitorem inflamasomu NLRP3 – wewnątrzkomórkowego kompleksu białkowego, który wpływa na aktywację szeregu cytokin i przyczynia się do uruchomienia kaskady zapalnej. Wyniki dużego, wieloośrodkowego RCT o akronimie COLCORONA, koordynowanego przez Montreal Heart Institute (Kanada), które zostały udostępnione w styczniu 2021 roku na platformie MedRxiv (jako artykuł nierecenzowany), wykazały zmniejszenie częstości występowania zgonów oraz konieczności hospitalizacji chorych na COVID-19 leczonych kolchicyną w warunkach ambulatoryjnych.⁶ Zarówno jednak autorzy omawianej publikacji, jak i komentujący te wstępne wyniki naukowcy z innych środków zwracali uwagę na ograniczenia badania, w tym na jego przedwczesne przerwanie po osiągnięciu 75% z planowanej liczebności grupy chorych. Skuteczność kolchicyny oceniano także u dorosłych hospitalizowanych z powodu COVID-19 w badaniu RECOVERY. W marcu 2020 roku na podstawie oświadczenia niezależnego komitetu monitorującego dane, działającego w ramach projektu RECOVERY, zaprzestano dalszego naboru pacjentów do badania kolchicyny ze względu na brak korzystnych efektów leczenia w dotychczasowej analizie w grupie chorych leczonych w szpitalu.⁷

Iwermektyna to znany od ponad 40 lat lek o właściwościach przeciwpasożytniczych, niedostępny w Polsce w postaci doustnej. W badaniach in vitro wykazano, że iwermektyna hamuje replikację wielu wirusów, w tym SARS-CoV-2. W ostatnich miesiącach opublikowano wyniki kilkunastu małych RCT dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa iwermektyny u chorych na COVID-19, przeprowadzonych, m.in. w Egipcie, Bangladeszu, Iraku i Nigerii. W lutym 2021 roku NIH wycofały ze swoich wytycznych stanowisko, zgodnie z którym nie zalecano do tej pory stosowania iwermektyny w zakażeniach SARS-CoV-2 u ludzi.¹ Obecnie NIH stwierdza, że nie ma wystarczających danych, na których podstawie można by zalecić stosowanie albo niestosowanie iwermektyny u chorych na COVID-19. NIH podkreśla konieczność uzyskania danych z odpowiednio zaprojektowanych i właściwie przeprowadzonych badań klinicznych, które pozwoliłyby sformułować jednoznaczne zalecenie. W lutym 2021 roku AOTMiT opublikowała metaanalizę wyników dotychczas przeprowadzonych RCT (5 badań, do których zakwalifikowano łącznie 699 pacjentów), świadczącą o tym, że stosowanie iwermektyny wiąże się z istotną statystycznie redukcją ryzyka zgonu; według opinii autorów do tego wniosku należy jednak podchodzić z ostrożnością ze względu na zróżnicowanie kliniczne i metodyczne badań włączonych do analizy.⁸ Ostatecznie po przeprowadzonej analizie dostępnych danych AOTMiT nie zaleciła rutynowego stosowania iwermektyny w leczeniu COVID-19. W aktualnej wersji wytycznych farmakoterapii COVID-19 AOTMiT zaleca, aby ten lek stosować u chorych z COVID-19 wyłącznie w ramach badań klinicznych.⁵ Podobne stanowisko zajęła w marcu European Medicines Agency (EMA), nie znajdując podstaw do zalecania iwermektyny w profilaktyce lub leczeniu COVID-19 poza badaniami klinicznymi.⁹

Obecnie w badaniu RECOVERY u dorosłych analizuje się przydatność kliniczną przeciwciał monoklonalnych (casiriwimab z imdewimabem ) oraz fumaranu dimetylu (lek aktywujący ścieżkę transkrypcyjną czynnika jądrowego Nrf2 zarejestrowany w Unii Europejskiej do stosowania w stwardnieniu rozsianym, wykorzystywany także w leczeniu łuszczycy).