Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki wektorowej Ad26.COV2.S przeciwko COVID-19 - strona 2

Komentarz

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”

Komentowane badanie podsumowuje wczesne, wstępne wyniki zaplanowanej z góry analizy tymczasowej czwartej z zarejestrowanych do stosowania w Unii Europejskiej szczepionki przeciwko COVID-19 – jednodawkowego, wektorowego preparatu Ad26.COV2.S firmy Jansssen/ Johnson&Johnson.¹ Konstrukcja i mechanizm działania tej szczepionki są analogiczne jak preparatu Vaxzevria (AstraZeneca) z tą różnicą, że nośnikiem heterologicznego genu kodującego białko S „kolca” SARS-CoV-2 (w bardziej immunologicznie wydajnej konformacji prefuzyjnej) jest zmodyfikowany, niezdolny do replikacji w organiźmie człowieka adenowirus ludzki typu 26 (Ad26). Preparat można transportować i przechowywać w standardowych dla wielu rutynowo stosowanych do tej pory szczepionek warunkach, co stanowi niewątpliwie jego zaletę, podobnie jak 1-dawkowy schemat szczepienia. Taka charakterystyka umożliwia znacznie uproszczenie logistyki i kosztów masowych kampanii szczepień.

Wszystkie uwagi dotyczące metodyki i jej ograniczeń, które wymieniłem w komentarzu do omówienia wyników analogicznych badań 3 wcześniejszych szczepionek przeciwko COVID-19 (Comirnaty, mRNA Moderny i Vaxzevrii ), są aktualne także w przypadku komentowanego tutaj badania. Mediana okresu obserwacji wynosiła 8 tygodni, co według zaleceń amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration [FDA]) jest okresem wystarczającym do wykrycia zdarzeń niepożądanych związanych przyczynowo ze szczepionką, a wielkość badanej populacji w komentowanym przypadku umożliwiała ujawnienie zdarzeń występujących częściej niż 1 przypadek na ok. 2000 szczepionych (podczas gdy ryzyko zgonu z powodu COVID-19 u dorosłych >18.rż. ocenia się średnio na 5–9 przypadków na 1000 zakażonych SARS-CoV-2).² Obserwacja uczestników badania pod kątem oceny długofalowej skuteczności szczepionki Ad26.COV2.S ma potrwać 2 lata.¹

Chciałbym zwrócić uwagę na kilka ważnych praktycznych wniosków, które płyną z analizy wyników tego badania:

1. ochrona poszczepienna wobec zachorowań na COVID-19 zaczyna się wyraźniej zaznaczać od 14. dnia po szczepieniu, ale już od 7. dnia po podaniu jednej dawki szczepionki widoczne jest istotne zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu COVID-19; im dłużej trwała obserwacja, tym bardziej krzywe zapadalności w grupie osób zaszczepionych i grupie kontrolnej się oddalały, a skuteczność szczepienia się zwiększała
2. skuteczność szczepienia w profilaktyce hospitalizacji i zgonów związanych z COVID-19 jest bardzo duża, a to właśnie profilaktyka tych zdarzeń jest głównym celem szczepień przeciwko COVID-19 – wśród zaszczepionych nie stwierdzono żadnego zgonu z powodu COVID-19, a w grupie kontrolnej odnotowano 5 takich przypadków
3. skuteczność szczepienia nie różniła się istotnie u osób młodszych i starszych, a także wśród pacjentów z przewlekłymi chorobami towarzyszącymi lub bez nich (95% przedziały ufności nakładają się w szerokim zakresie, a pozorne różnice oszacowanej wartości punktowej wynikają najprawdopodobniej z różnej wielkości podgrup i czasu obserwacji)
4. szczepionka zapewniała podobnie skuteczną ochronę przed ciężkim lub wymagającym hospitalizacji zachorowaniem bez względu na dominujący wariant SARS-CoV-2 w danej populacji – podczas trwania badania w RPA dominował wariant B.1.351 (tzw. południowoafrykański), a w Brazylii P.2 (tzw. brazylijski), natomiast w Stanach Zjednoczonych wariant klasyczny; 5 zgonów związanych z COVID-19 odnotowanych w grupie kontrolnej to przypadki z RPA, podczas gdy w grupie zaszczepionych nie zaobserwowano zgonów z powodu COVID-19 w żadnym z krajów
5. w porównaniu z placebo szczepienie o 47% (95% CI: 23–66) zmniejszyło nasilenie objawów COVID-19 w 7. dniu choroby u osób, które zachorowały pomimo szczepienia
6. wykazano ponadto, że szczepienie zmniejsza ryzyko bezobjawowego zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu 71 dni o 65,5% (95% CI: 40–81)
7. autorzy nie zauważyli sygnałów zmniejszania się poziomu ochrony poszczepiennej w podgrupie osób obserwowanych przez 15 tygodni.¹

Podsumowując ocenę skuteczności, z analizy wyników badań III fazy 4 dostępnych aktualnie w Unii Europejskiej szczepionek przeciwko COVID-19 wynika, że wszystkie mają podobną i bardzo dużą skuteczność wobec ciężkich, wymagających hospitalizacji lub krytycznie ciężkich (potencjalnie skutkujących zgonem) zachorowań na COVID-19 (zakresy 95% CI się nakładają). Preparatów nie porównano pod względem skuteczności bezpośrednio w jednym badaniu z randomizacją, a badania każdego z nich prowadzono w różnym czasie i w różnych krajach, w których dominowały wówczas inne warianty wirusa (np. klasyczny wariant w przypadku szczepionek mRNA, a w przypadku szczepionek wektorowych istotny był udział wariantów brytyjskiego, RPA lub brazylijskiego), dlatego pośrednie porównywanie tych wyników w celu oceny, która z nich jest najskuteczniejsza, jest obarczone dużym ryzykiem błędu.^3–6

Profil tolerancji szczepionki Ad26.COV2.S jest podobny jak innych zarejestrowanych preparatów szczepionkowych przeciwko COVID-19 – także w tym przypadku typowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) występują częściej u osób młodszych (<60. rż.) niż starszych, ale trwają krótko i ustępują samoistnie. NOP o nasileniu utrudniającym normalną codzienną aktywność zarejestrowano tylko u 2,3% zaszczepionych (0,6% w grupie placebo).¹

Komentowane badanie nie ujawniło ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem, ale u 25-letniej kobiety po szczepieniu wystąpiła zakrzepica zatoki poprzecznej opony twardej mózgu (CVST) – pierwsze objawy pojawiły się 9 dni po szczepieniu, a u pacjentki potwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 (PF4), które obserwuje się u osób z małopłytkowość indukowaną heparyną (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) i w bardzo rzadkiej (1–10 przypadków/1 milion szczepionych) indukowanej szczepieniem zakrzepowej małopłytkowości immunologicznej (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia – VITT) zgłaszanej po wektorowej szczepionce Vaxzevria (AstraZeneca) przeciwko COVID-19.^7,8 Po rozpoczęciu powszechnych szczepień dorosłych preparatem Ad26.COV2.S w Stanach Zjednoczonych do systemu biernego zgłaszania podejrzenia NOP (VAERS) wpłynęły pojedyncze zgłoszenia nietypowych zdarzeń zakrzepowych (CVST lub zakrzepica żył trzewnych, głównie wrotnej lub śledzionowej) przebiegających z małopłytkowością po tym szczepieniu, których obraz przypominał VITT. Według danych Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień (ACIP) po podaniu 7980 000 dawek tej szczepionki zgłoszono 15 takich przypadków (w tym 12 pod postacią CVST), które wystąpiły w ciągu 6–15 dni po szczepieniu (wszystkie dotyczyły kobiet w wieku 18–59 lat).^9,10 Szczegółowa analiza wykazała, że istnieje prawdopodobny związek między tymi bardzo rzadkimi zdarzeniami zakrzepowymi a szczepieniem preparatem Ad26.COV2.S, choć dokładna przyczyna i związek przyczynowo-skutkowy nie zostały dotąd potwierdzone.¹¹ Po spotkaniu ACIP 23 kwietnia br. i pozytywnej rekomendacji ekspertów dotyczącej stosowania tej szczepionki ze względu na dodatni bilans korzyści i ryzyka w aktualnej sytuacji epidemiologicznej COVID-19 (p. tab. I),¹¹ FDA i EMA podtrzymały zgodę na powszechne stosowanie preparatu firmy Janssen/ Johnson&Johnson u dorosłych we wszystkich grupach wiekowych.^12,13 Częstość VITT po szczepionkach wektorowych przeciwko COVID-19 jest znacznie mniejsza niż częstość ciężkich zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w przebiegu COVID-19, a także związanych z paleniem papierosów lub stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jak również ryzyko zgonu w przebiegu COVID-19.

W leczeniu VITT zaleca się stosowanie bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban lub fondaparynuks) oraz wlewów dożylnych immunoglobulin (IVIG) i glikokortykosteroidów (np. metyloprednizolon), natomiast nie należy stosować heparyny.¹⁴ Ważne jest także, aby pacjent z podejrzeniem VITT trafił jak najszybciej do szpitala, dlatego lekarze kwalifikujący do szczepienia szczepionkami wektorowymi przeciwko COVID- 19 powinnni uczulić wszystkie szczepione nimi osoby (zwłaszcza kobiety <50. rż.), aby zrobiły to niezwłocznie, jeśli w ciągu 2–3 tygodni po szczepieniu stwierdzą u siebie którykolwiek z takich objawów, jak:

• niewystępujące wcześniej duszność lub ból w klatce piersiowej (lub wyraźne nasilenie przewlekłych dolegliwości)
• obrzęk kończyn dolnych
• uporczywy ból brzucha
• silny lub uporczywy ból głowy, lub niewyraźne widzenie
• niewystępująca wcześniej skłonność do powstawania podbiegnięć krwawych lub wybroczyny pojawiające się poza miejscem wstrzyknięcia.^14,15

Podobnie jak w przypadku preparatu Vaxzevria, osobom, u których rozpoznano w przeszłości HIT lub zakrzepicę zatok opony twardej mózgu (CVST), nie powinno się podawać szczepionki Ad26.COV2.S.¹⁴ Natomiast zgodnie z wytycznymi CDC osoby chorujące na żylną chorobę zakrzepowo- zatorową lub z czynnikami ryzyka zakrzepicy żył głębokich nie są w grupie zwiększonego ryzyka VITT i można je szczepić dowolnym dostępnym preparatem.¹⁵