Zakażenie SARS-CoV-2 a nerki – aktualny stan wiedzy 

Jak cytować: Stompór T.: Zakażenie SARS-CoV-2 a nerki – aktualny stan wiedzy. Med. Prakt., 2020; 6: 22–27

Skróty: ACE2 (angiotensin converting enzyme type 2) – konwertaza angiotensyny typu 2, AKI (acute kidney injury) – ostre uszkodzenie nerek, COVID-19 (coronavirus disease) – spowodowana przez SARS-CoV-2, CVVHDF (continuous venovenous hemodiafiltration) – ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna, GvHD (Graft-versus-host disease) – choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, HIVAN (HIV-associated nephropathy) – nefropatia związana z HIV, OIT – oddział intensywnej terapii, PChN – przewlekła choroba nerek, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2) – przezbłonowa proteaza serynowa 2 

Nerki – narząd docelowy dla SARS-CoV-2

Nerka jest narządem zakażanym przez SARS-CoV-2. Kluczowa dla wejścia wirusa do komórki konwertaza angiotensyny typu 2 (ACE2) podlega ekspresji w podocytach, komórkach cewek nerkowych proksymalnych i komórkach śródbłonka naczyń kłębuszkowych, a być może także w komórkach mezangialnych i nabłonku ściennym torebki Bowmana. Ekspresja ACE2 jest w nerkach bardzo duża – ocenia się, że nawet 100 razy większa niż w płucach.¹ Udział ACE2 w procesie wnikania wirusa do komórki jest jednym z postulowanych mechanizmów uszkodzenia nerek. Przezbłonowa proteaza serynowa 2 (TMPRSS2) – drugie obok ACE2 białko warunkujące wnikanie wirusa do komórki – jest także obecna w komórkach nerek, jednak jej ekspresja jest w nich znacznie mniejsza niż w pneumocytach. Uważa się, że podobną do TMPRSS2 funkcję mogą w cewkach proksymalnych pełnić inne proteazy, w tym inne proteazy serynowe z rodziny TMPRSS (np. 4, 5 i 9), katepsyny oraz dobrze znana z diabetologii peptydaza dipeptydylowa 4 (DPP-4).^2,3
Analizy histologiczne nerek osób zmarłych z powodu COVID-19 wykazały rozległe zmiany w cewkach nerkowych – utratę przez komórki cewek proksymalnych brzeżka szczoteczkowego, ich zwyrodnienie wodniczkowe i ostrą martwicę cewek nerkowych. Sporadycznie w świetle cewek obserwowano wałeczki, często natomiast – konglomeraty erytrocytów we włośniczkach. Nie stwierdzano cech zapalenia naczyń ani zapalenia śródmiąższowego (lub było ono słabo wyrażone). W mikroskopii elektronowej obserwowano w komórkach cewek nerkowych i podocytach inkluzje, które mogą odpowiadać cząstkom wirusa, a obecność nukleoproteiny wirusa wykryto metodami immunohistochemicznymi.^4,5 Ponadto potwierdzono obecność RNA SARS-CoV-2 w strukturach nerek (kłębuszkach i cewkach nerkowych) techniką PCR. W nerkach osób zmarłych na COVID-19 stwierdzono również zwiększoną ekspresję ACE2.⁶
Opublikowano już pierwsze opisy biopsji nerek wykonanych przyżyciowo u chorych na COVID-19. Opisane zmiany sugerują, że SARS-CoV-2 ma zdolność bezpośredniego zakażania komórek nerkowych, choć zapewne do uszkodzenia nerek prowadzi wiele innych (poza bezpośrednim efektem cytopatycznym) mechanizmów. Inne potencjalne przyczyny uszkodzenia nerek to działanie krążących cytokin, hipoksja, hipotensja oraz rabdomioliza. Do uszkodzenia nerek mogą się przyczyniać stan nadkrzepliwości i mikroangiopatia zakrzepowa (spotykane w wielu narządach u chorych na COVID-19) oraz wzmożona aktywacja dopełniacza. Zmiany w nerkach u chorych na COVID-19 przypominają te, które obserwuje się w sepsie i wstrząsie septycznym, zespole hemofagocytowym, chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) i innych stanach przebiegających z tzw. burzą cytokinową. Większość z tych zmian można wywołać eksperymentalnie przez ekspozycję na cytokiny prozapalne.^2,4,7,8 O tym, że wnikanie i replikacja wirusa nie decydują o rozwoju i przebiegu zmian w nerkach, może świadczyć to, że nie wykazano obecności SARS-CoV-1 wewnątrz komórek nerkowych podczas epidemii SARS w latach 2002–2004, chociaż ostre uszkodzenie nerek (AKI) stwierdzono u 6% chorych.¹ Opisano też 3 przypadki wywołanej przez SARS-CoV-2 glomerulopatii, która przyjmuje postać tzw. glomerulopatii z zapadaniem pętli włośniczkowych (collapsing glomerulopathy). Jest to szybko rozwijająca się postać uszkodzenia kłębuszków, przypominająca ogniskowe lub segmentalne stwardnienie kłębuszków z zapadaniem pętli włośniczkowych (collapsing variant of focal/segmental glomerulosclerosis), przy czym nie zawsze stwierdzano cechy stwardnienia kłębuszka (wykładnika przewlekłości procesu), co prawdopodobnie wynika z dynamiki zmian w COVID-19. W badaniu immunofluorescencyjnym nie stwierdzano złogów kompleksów immunologicznych. W mikroskopii elektronowej obserwowano rozlane stapianie się wypustek stopowatych podocytów, a w samych podocytach inkluzje, które mogą odpowiadać cząstkom wirusa. Zmianom w kłębuszkach towarzyszyła ostra martwica cewek nerkowych bez zapalenia śródmiąższowego. Klinicznie stwierdzano AKI z towarzyszącym masywnym białkomoczem.
Zmiany typu collapsing glomerulopathy rozwijają się także w zakażeniach innymi wirusami (HIV, CMV, EBV, parwowirus B19). SARS-CoV-2 izolowano z moczu u <10% chorych na COVID-19 (zazwyczaj pod koniec 2. i w 3. tygodniu od zakażenia). W większości przypadków ładunek wirusa jest mały. Nie stwierdzono zależności między obecnością wirusa w moczu a ciężkością przebiegu klinicznego zakażenia SARS-CoV-2. Wykazano zdolność zakażania kultur komórkowych przez wirusy wyizolowane z moczu chorych, co nakazuje traktować próbki moczu chorych jako materiał potencjalnie zakaźny.⁹

Przewlekła choroba nerek u chorych na COVID-19

Wśród 5700 pacjentów przyjętych z powodu COVID-19 do szpitali w Nowym Jorku i jego okolicach przewlekłą chorobę nerek (PChN) stwierdzono u 5%, a u 3,5% PChN była w stadium schyłkowym i wymagała leczenia dializami. Dla porównania: cukrzyca występowała aż u 33,8% chorych, otyłość – u 41,7%, a nadciśnienie tętnicze – u 55,6%.¹⁰ W Chinach (badania w Wuhanie lub obejmujące wszystkie prowincje kraju) PChN stwierdzano zaledwie u 0,7–3% chorych na COVID-19.^11-13 Dane świadczące o rzadkim współwystępowaniu PChN budzą jednak wątpliwości, ponieważ przeciętna częstość występowania PChN w populacjach ogólnych obu krajów (Chiny, USA) mieści się w przedziale 10–15%, a w grupie starszych, obciążonych ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, jest znacząco większa.¹⁴ Raport autorów włoskich (COVID-19 Surveillance Group) wskazuje, że PChN występowała u 20,2% osób zmarłych z powodu COVID-19 i ta liczba wydaje się znacznie bardziej prawdopodobna.¹⁵ Dostępne dane wskazują, że PChN zwiększa 3-krotnie ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 (tj. konieczności przyjęcia na oddział intensywnej terapii [OIT], zastosowania mechanicznej wentylacji i/lub zgonu).¹⁶

Ostre uszkodzenie nerek jako powikłanie COVID-19

W cytowanej powyżej publikacji dotyczącej chorych na COVID-19 z obszaru metropolitalnego Nowego Jorku AKI stwierdzono aż u 22,2%; powikłanie to wystąpiło (w zależności od przedziału wiekowego) u 7,5–13,1% chorych, którzy przeżyli, i aż u 68,3–83,8% zmarłych. Spośród chorych, którzy zmarli, leczenie nerkozastępcze stosowano u 35% chorych w wieku <65 lat i u 8,8% >65. roku życia.¹⁰
W publikacjach z Chin AKI występowała rzadziej, często jednak obserwowano inne objawy uszkodzenia nerek, takie jak białkomocz i krwinkomocz/krwiomocz. W grupie 333 chorych z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 AKI stwierdzono u 4,7%, a białkomocz i krwinkomocz odpowiednio u 65,8% i 41,7% (mocz badano testami paskowymi). AKI rozpoznano u 42,9% chorych w stanie krytycznym. Zarówno AKI, jak i białkomocz oraz krwinkomocz/krwiomocz znacząco pogarszały rokowanie.^13,17
Metaanaliza 9 badań (8 z Chin i 1 z USA; łącznie 2702 chorych) wykazała, że AKI wystąpiło u 3% chorych hospitalizowanych i u 19% chorych przyjmowanych na OIT. Leczenia nerkozastępczego z powodu AKI wymagało 2% chorych hospitalizowanych i 13–20% chorych leczonych na OIT.18,19 U chorych wymagających leczenia nerkozastępczego z powodu AKI podejmuje się je najczęściej pod koniec 2. tygodnia pobytu w szpitalu (na OIT); zwykle jest to ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna (CVVHDF).²⁰
Leczenie nerkozastępcze u chorych na COVID-19 rozpoczyna się po wystąpieniu wskazań ogólnych, zwykle na OIT. Z uwagi na to, że wielu chorych (np. we Włoszech blisko 30%) przebywało na OIT w pozycji leżącej na brzuchu, preferowano dostęp przez cewnik naczyniowy w żyle szyjnej wewnętrznej. Przy wprowadzeniu cewnika czasowego do dializy ważne jest również pozostawienie możliwości uzyskania oddzielnego dostępu do ewentualnego zastosowania pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej (ECMO). Optymalną metodą antykoagulacji jest lokalna antykoagulacja cytrynianowa, a objętość ultrafiltratu powinna wynosić nie mniej niż 25–30 ml/kg/h. Jedną z wielu zalet CVVHDF, szczególnie ważną w warunkach pandemii, jest możliwość nadzorowania zabiegu przez 1 pielęgniarkę u więcej niż 1 pacjenta, a wadą to, że procedura ma charakter ciągły – ten sam chory zajmuje aparat zwykle przez kilka dni, co w razie pojawienia się dużej liczby chorych może prowadzić do niedoboru urządzeń do hemofiltracji. Doraźnym wyjściem w takiej sytuacji, pozwalającym leczyć 2-krotnie więcej pacjentów, jest wykonywanie hemodiafiltracji przez 10–12 godzin na dobę (zamiast leczenia ciągłego). W klasycznej hemodializie za pomocą 1 aparatu można dializować nawet 6 pacjentów w ciągu doby.^19,21

Choroby kłębuszków nerkowych – immunosupresja w dobie pandemii COVID-19

Nie zaleca się modyfikacji podanego w wytycznych postępowania diagnostycznego ani leczenia immunosupresyjnego u chorych na choroby nerek na podłożu immunologicznym niezakażonych SARS-CoV-2. Dotyczy to zarówno leczenia indukującego remisję, jak i leczenia podtrzymującego. Wyniki pierwszych metaanaliz sugerują, że chorzy w trakcie leczenia immunosupresyjnego z różnych wskazań (choroby o podłożu immunologicznym, choroby nowotworowe, po przeszczepieniu narządu) nie są z tego powodu obarczeni zwiększonym, w porównaniu z populacją ogólną, ryzykiem ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 oraz jego powikłań.
W niektórych przypadkach sugeruje się jednak pewne odstępstwa od standardowego postępowania. Na przykład u chorych zakażonych SARS- -CoV-2 w leczeniu nefropatii wywołanej przez krążące autoprzeciwciała (np. ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń) stosowanie immunoglobulin dożylnych i plazmafereza mogłyby być najbezpieczniejszymi metodami indukcji remisji, a w leczeniu rzutu choroby układowej z zajęciem nerek można by preferować tocilizumab. Innym problemem czasu pandemii są niedobory chlorochiny i hydroksychlorochiny – leków uznanych za standard w terapii nefropatii toczniowej, a obecnie stosowanych w leczeniu COVID-19. Utrudniony jest także dostęp do lekarzy specjalistów nadzorujących leczenie immunosupresyjne, niezbędne jest zatem większe zaangażowanie pacjentów w proces leczenia, na przykład poprzez regularne, samodzielne badanie moczu za pomocą testów paskowych pod kątem obecności białka i erytrocytów.