Co aktualnie wiemy z nadzoru nad bezpieczeństwem szczepionek przeciwko COVID-19 (stan na 10.02.2021)?

Skróty: CDC – Centers for Disease Control and Prevention, DPS – dom pomocy społecznej, GACVS – Global Advisory Committee on Vaccine Safety, MHRA – Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, VSD – Vaccine Safety Datalink, VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System

Wstępne wyniki monitorowania bezpieczeństwa na świecie

Po podaniu ponad 138 milionów dawek szczepionek przeciwko COVID-19 (m.in. Comirnaty firmy Pfizer, mRNA Moderny i ChAdOx1 nCoV-19 firmy AstraZeneca) w 73 krajach na świecie, m.in. w Wielkiej Brytanii (13 mln dawek), Izraelu (5,8 mln dawek), Kanadzie (1,1 mln dawek), Unii Europejskiej (17,8 mln dawek) i Stanach Zjednoczonych (44,4 mln dawek), nie pojawiły się żadne niepokojące sygnały alarmowe dotyczące ich bezpieczeństwa (stan na 10.02.2021).¹

Krótko po rozpoczęciu programu szczepień w Wielkiej Brytanii zaniepokojenie wzbudziły doniesienia o przypadkach ciężkiej reakcji alergicznej (3 przypadki), w tym anafilaksji (2 przypadki), po podaniu szczepionki Comirnaty u osób z ciężką reakcją alergiczną w wywiadzie. W odpowiedzi na te zdarzenia brytyjski urząd odpowiedzialny za rejestrację leków (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA) wydał tymczasowe stanowisko o przeciwwskazaniu dotyczącym szczepienia tym preparatem osób, u których w przeszłości wystąpiła anafilaksja po przyjęciu jakiejkolwiek szczepionki, leku lub pokarmu.² Pod koniec grudnia 2020 roku, po zaszczepieniu ponad 1 miliona osób w Wielkiej Brytanii i ponad 3,5 milionów osób na świecie, MHRA zaktualizował i złagodził swoje zalecenia, wskazując, że osoby z powszechnie występującymi uczuleniami (w tym z reakcją anafilaktyczną) na pokarmy, jad owadów, konkretny lek lub szczepionkę (inną niż preparat przeciwko COVID-19, do którego pacjent jest kwalifikowany) można szczepić przeciwko COVID-19 jakimkolwiek preparatem (pod warunkiem, że pacjent nie jest uczulony na jakikolwiek składnik szczepionki lub nie miał reakcji anafilaktycznej po poprzedniej dawce tej szczepionki).^3,4 Ciężka reakcja anafilaktyczna jest zdarzeniem niepożądanym, które może wystąpić po przyjęciu wielu różnych pokarmów lub leków, w tym również szczepionek. W przypadku dotychczas rutynowo stosowanych szczepień zdarza się bardzo rzadko (śr. 1,3/1 mln podanych dawek).⁵ Pierwsze dokładniejsze dane dotyczące częstości anafilaksji po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami mRNA (Comirnaty i mRNA Moderny) opublikowano w styczniu 2021 roku.^6,7 Oba raporty opierają się na danych pochodzących z systemu biernego zgłaszania podejrzenia NOP – Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) – w Stanach Zjednoczonych. Między 14 a 23 grudnia 2020 roku po zaszczepieniu pierwszą dawką Comirnaty 1 893 360 osób zgłoszono 4393 (0,2%) podejrzenia niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Za możliwą reakcję alergiczną uznano 175 zgłoszonych przypadków, spośród których anafilaksję potwierdzono u 21 pacjentów (częstość: 11,1/1 mln podanych dawek), w tym u 17 (81%) z rozpoznaną w przeszłości alergią lub odnotowaną w wywiadzie reakcją alergiczną na leki, pokarmy bądź jad owadów (u 7 osób w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna). U większości pacjentów (71%) pierwsze objawy reakcji alergicznej pojawiły się do 15 minut po szczepieniu, u 3 (14%) w ciągu 15–30 minut i u kolejnych 3 (14%) po 30 minutach (przedział 2–150 min). Dane dotyczące efektów leczenia były dostępne w 20 przypadkach – u wszystkich pacjentów objawy ustąpiły pod wpływem terapii i można ich było w dobrym stanie wypisać do domu. Pozostałe zgłoszenia podejrzenia reakcji alergicznych po szczepieniu oceniono jako reakcje o łagodniejszym przebiegu (83 przypadki; głównie świąd, osutka, swędzenie i drapanie w gardle lub łagodne objawy ze strony układu oddechowego) lub reakcje niealergiczne (61 przypadków; głównie omdlenie wazowagalne lub objawy związane z lękiem przed wstrzyknięciem). Między 21 grudnia 2020 roku a 10 stycznia 2021 roku zaszczepiono 4 041 396 osób pierwszą dawką mRNA Moderny. Zgłoszono 1266 (0,03%) podejrzeń NOP. Za możliwą reakcję alergiczną uznano 108 zgłoszonych przypadków, spośród których anafilaksję potwierdzono u 10 pacjentów (częstość: 2,5/1 mln podanych dawek), w tym u 9 (90%) z rozpoznaną w przeszłości alergią lub odnotowaną w wywiadzie reakcją alergiczną na leki, pokarmy lub jad owadów (u 5 osób w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna). U zdecydowanej większości pacjentów (90%) pierwsze objawy reakcji alergicznej pojawiły się do 13 minut po szczepieniu (przedział 1–45 min). Dane dotyczące efektów leczenia były dostępne w 8 przypadkach – u wszystkich pacjentów objawy ustąpiły pod wpływem terapii i można ich było w dobrym stanie zdrowia wypisać do domu. Pozostałe zgłoszenia podejrzenia reakcji alergicznych po szczepieniu mRNA Moderny oceniono jako reakcje alergiczne o łagodniejszym przebiegu (43 przypadki; głównie świąd, osutka, uczucie swędzenia w jamie ustnej i gardle, uczucie zwężenia gardła lub objawy ze strony układu oddechowego) lub reakcje niealergiczne (47 przypadków; najczęściej omdlenie wazowagalne lub objawy związane z lękiem przed wstrzyknięciem). Wstępne dane mogą więc sugerować, że ryzyko anafilaksji po szczepieniu preparatem Comirnaty jest kilkukrotnie większe niż po podaniu szczepionki mRNA Moderny lub dotychczas powszechnie stosowanych szczepionek. Trudno jednak na tym etapie porównywać ryzyko anafilaksji po podaniu różnych preparatów. Jak wskazują autorzy raportu, programy masowych szczepień przeciwko COVID-19 skupiają dużą uwagę mediów na całym świecie, zwłaszcza w kontekście bezpieczeństwa, a eksperci szybko wydają stosowne ostrzeżenia i zalecenia dotyczące modyfikacji kwalifikacji do szczepienia i postępowania w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej. To z kolei może się przekładać na zwiększoną czujność diagnostyczną (częstsze podejrzenie lub nadrozpoznawalność anafilaksji) i obniżenie progu decyzji o podaniu adrenaliny. Na zawyżoną wartość oszacowania częstości anafilaksji po szczepieniu mogły mieć też wpływ błędy w raportowaniu, tj. opóźnienie raportowania liczby podanych dawek (zaniżony mianownik) względem zgłaszania przypadków anafilaksji.⁶ Przykład szybkiego wychwycenia i wdrożenia stosownego postępowania (tzn. modyfikacji zaleceń dotyczących kwalifikacji do szczepień i ich realizacji) w razie ciężkich reakcji anafilaktycznych po szczepionce Comirnaty dowodzi także sprawności systemów nadzoru nad NOP w czasie rzeczywistym oraz szybkości reagowania w razie pojawienia się niepokojących sygnałów alarmowych. Pod koniec stycznia 2021 roku amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) opublikowały kolejne dane dotyczące częstości anafilaksji po szczepieniu preparatem Comirnaty i mRNA Moderny (stan na 18.01.2021, na podstawie zgłoszeń do VAERS). Po podaniu 9 943 247 dawek szczepionki Comirnaty zgłoszono 50 przypadków anafilaksji (częstość: 5/1 mln podanych dawek), a po podaniu 7 581 429 dawek szczepionki mRNA Moderny – 20 przypadków anafilaksji (częstość: 2,8/1 mln podanych dawek).⁸

Według najnowszego raportu brytyjskiej MHRA z nadzoru nad bezpieczeństwem szczepionek przeciwko COVID-19 w Wielkiej Brytanii (z 24 stycznia br.) częstość reakcji anafilaktycznych po szczepionce Comirnaty (Pfizer/BioNTech) szacuje się na 1–2 przypadków/100 000 dawek, natomiast dla „oksfordzkiej” szczepionki wektorowej (AstraZeneca) wstępne dane mówią o 13 zgłoszonych przypadkach anafilaksji w okresie, w którym podano ponad 1,5 miliona dawek.⁹

Pod koniec grudnia 2020 roku w mediach pojawiły się nieprawdziwie doniesienia o częstości ciężkich NOP po podaniu szczepionki Comirnaty w Stanach Zjednoczonych. Ich autorzy powoływali się na dane CDC (prezentacja dr. Thomasa Clarka z The Advisory Committee on Immunization Practices [ACIP] COVID-19 Vaccines Working Group z 19.12.2020),¹⁰ lecz błędnie je zinterpretowali (np. podając, że wszystkie te osoby trafiły do szpitali). Rzekome „ciężkie NOP”, o których pisano, to zgodnie z definicją zastosowaną przez CDC zdarzenia powodujące ograniczenia w wykonywaniu codziennych aktywności, pracy lub wymagające konsultacji lekarskiej (obejmujące m.in. gorączkę lub ból głowy albo uczucie dużego zmęczenia lub osłabienia). W Stanach Zjednoczonych do 18 grudnia 2020 roku po podaniu 112 087 dawek szczepionki Comirnaty zgłoszono 3150 (2,8%) takich zdarzeń w systemie V-safe (aplikacja przeznaczona do zbierania i gromadzenia informacji o NOP tylko po szczepionkach przeciwko COVID-19).⁸ Przytoczona definicja nie pokrywa się z definicją ciężkiego NOP, za który uznaje się zdarzenie niepożądane zagrażające życiu lub wymagające hospitalizacji, lub skutkujące trwałym uszczerbkiem zdrowia albo zgonem.¹¹ Pod koniec stycznia 2021 roku CDC opublikowały kolejne, bardziej szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 (Comirnaty, mRNA Moderny), zbierane w ramach systemów VAERS i V-safe, a także odrębnego projektu Vaccine Safety Datalink (VSD). Dane z systemu V-safe wskazują, że po szczepieniu preparatem Comirnaty miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane częściej obserwowano po drugiej dawce, głównie ból w miejscu wstrzyknięcia (68 vs 75%), zmęczenie (29 vs 50%), ból głowy (26 vs 42%), ból mięśni (17 vs 42%), dreszcze (7 vs 27%), gorączka (7 vs 25%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (7 vs 27%), ból stawów (7 vs 21%), nudności (7 vs 14%). Po pierwszej dawce szczepionki mRNA Moderny (do 16.01.2021 drugą dawkę podano tylko 33 osobom) również najczęściej zgłaszano ból w miejscu wstrzyknięcia (70%), zmęczenie (30%), ból głowy (26%), ból mięśni (20%), dreszcze (9%), gorączkę (9%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (13%), ból stawów (7%) oraz nudności (8%). Do 18 stycznia 2021 roku do systemu VAERS wpłynęło 9096 zgłoszeń podejrzenia NOP po szczepieniu preparatami mRNA (łącznie dla obu szczepionek), zdecydowaną większość stanowiły łagodne NOP (89%; częstość: 372/1 mln podanych dawek). Zgłoszono 979 przypadków poważnych NOP (częstość: 45/1 mln podanych dawek). Po szczepieniu preparatem Comirnaty były to najczęściej: ból głowy (21%), zmęczenie (16%), zawroty głowy (15%), nudności (14%), dreszcze (14%), gorączka (13%), ból nieokreślony (13%), ból w miejscu wstrzyknięcia (10%), ból całej kończyny (8%), duszność (7%). Po szczepieniu preparatem mRNA Moderny natomiast najczęściej występowały: ból głowy (24%), gorączka (19%), dreszcze (18%), ból nieokreślony (16%), zawroty głowy (16%), zmęczenie (16%), nudności (15%), ból w miejscu wstrzyknięcia (12%), ból całej kończyny (11%) oraz duszność (10%). W ramach projektu VSD przeprowadzono tzw. szybkie cykliczne analizy (rapid cycle analyses), w których co tydzień porównywano liczbę wybranych zdarzeń występujących w grupie osób szczepionych oraz we właściwie dobranej grupie kontrolnej. Przeprowadzona analiza nie ujawniła żadnych sygnałów alarmowych dotyczących bezpieczeństwa szczepionek mRNA, m.in. w odniesieniu do występowania ostrego niedowładu nerwu twarzowego typu Bella, którego przypadki sporadycznie zgłaszano w badaniach klinicznych (4 przypadki po szczepieniu preparatem Comirnaty, 3 przypadki po szczepieniu preparatem mRNA Moderny, wszystkie przemijające). Nie wykryto również żadnych sygnałów alarmowych w odniesieniu do zgonów po szczepieniu przeciwko COVID-19 wśród podopiecznych placówek opieki długoterminowej (np. domów pomocy społecznej – DPS) – liczba zgłoszeń, które wpłynęły do systemu VAERS, mieści się w granicach wartości podstawowych (tj. oszacowanych dla okresu przed rozpoczęciem masowych szczepień).⁸ Żadnych niepokojących sygnałów alarmowych nie wykryto również w Wielkiej Brytanii po podaniu 7 164 387 pierwszych i 474 156 drugich dawek Comirnaty oraz ponad 1,5 miliona dawek „oksfordzkiej” szczepionki wektorowej.⁹

W Kanadzie po podaniu łącznie ponad 937 338 dawek szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 nie zgłoszono żadnych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Zarejestrowano 480 przypadków podejrzenia NOP (0,051%; 51,2/100 000 podanych dawek), w tym 412 łagodnych (0,044%) i 68 ciężkich (0,007%; 7,3/100 000 podanych dawek). Głównie były to: reakcje miejscowe, parestezje, świąd, pokrzywka, nudności. Wśród ciężkich NOP najczęściej zgłaszano anafilaksję (w raporcie nie podano dokładnej liczby przypadków). Zgłoszono 3 zgony, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem. Ustalono, że ich przyczyną nie było szczepienie.¹²

Wstępne wyniki monitorowania bezpieczeństwa w Polsce

Dysponujemy wstępnymi oficjalnym danymi dotyczącymi NOP po szczepieniu preparatem Comirnaty w Polsce. Do 9 lutego 2021 roku po podaniu ponad 1,7 miliona dawek szczepionki do Państwowej Inspekcji Sanitarnej zgłoszono 1558 zdarzeń niepożądanych związanych czasowo ze szczepieniem (tzn. zgodnie z definicją wszystkie zaburzenia stanu zdrowia, które wystąpiły w ciągu 4 tyg. po podaniu szczepionki). Większość stanowiły miejscowe NOP o łagodnym przebiegu, głównie zaczerwienienie i krótkotrwała bolesność w miejscu wstrzyknięcia (1308 zgłoszeń; 84%); zgłoszono również przypadki nasilonego odczynu w miejscu wstrzyknięcia (41 przypadków) i powiększenia okolicznych węzłów chłonnych (34 przypadki). Zdarzenia ogólnoustrojowe obejmowały różnorodne objawy nieswoiste, głównie omdlenie lub stan przedomdleniowy, bladość skóry, potliwość, osłabienie, nudności, obniżenie lub zwiększenie ciśnienia tętniczego, tachykardię, duszność, gorączkę, drgawki gorączkowe, dreszcze, uczucie mrowienia lub drętwienia kończyn, okolicy jamy ustnej lub języka oraz ból głowy, mięśni i stawów. Zgłoszono 21 przypadków reakcji alergicznych, w tym 4 przypadki obrzęku Quinckego i 8 przypadków anafilaksji (3 osoby hospitalizowano). Ogółem w związku czasowym ze szczepieniem hospitalizacji wymagało 30 osób, m.in. z powodu omdlenia, epizodu drgawek, osłabienia mięśni, zaburzeń rytmu serca lub anafilaksji.. W raporcie dotyczącym NOP uwzględniono również 10 zgonów, które wystąpiły w niedługim czasie po szczepieniu (związek czasowy).^13-15 Dotyczyły głównie osób w wieku podeszłym, z chorobami współistniejącymi lub podopiecznych DPS (nie dla wszystkich zgłoszeń dostępne są oficjalne szczegółowe informacje). Zbieżność czasowa nie oznacza związku przyczynowego między danym zdarzeniem niepożądanym a szczepieniem (p. niżej), niemniej każdy taki przypadek jest szczegółowo analizowany, włącznie z dokumentacją medyczną pacjenta. W niektórych przypadkach już na etapie zgłaszania podejrzenia NOP wskazano możliwą przyczynę zgonu (np. pęknięcie tętniaka aorty wstępującej, epizod zatorowo-zakrzepowy).

Zgony seniorów w zbieżności czasowej ze szczepieniem i zasady monitorowania zdarzeń niepożądanych

Doniesienia o zgonach osób w wieku podeszłym, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem, pojawiły się nie tylko w Polsce, ale również w innych krajach w Europie, m.in. w Norwegii, Niemczech, Wielkiej Brytanii i we Francji,^9,16,17 a także w Stanach Zjednoczonych⁸ (p. wyżej). Wzbudziły one międzynarodowe zainteresowanie i skupiły uwagę mediów oraz opinii publicznej. W okresie masowych szczepień – zwłaszcza osób w wieku senioralnym, często z wieloma chorobami współistniejącymi lub niepełnosprawnych, przebywających w DPS – zgony występujące w związku czasowym z podaniem szczepionki będą się zdarzać najczęściej w wyniku przypadkowej zbieżności szczepienia ze zdarzeniem mającym zupełnie inną przyczynę. Zbieżność czasowa nie oznacza automatycznie związku przyczynowo-skutkowego (tzn. że zdarzenie wystąpiło w wyniku szczepienia), a każdy taki przypadek wymaga szczegółowego zbadania, włącznie z analizą dokumentacji medycznej pacjenta. Warto przypomnieć, że zgłaszanie odpowiednim instytucjom zdarzeń niepożądanych występujących w związku czasowym ze szczepieniem jest jednym z elementów rutynowego monitorowania bezpieczeństwa szczepionek po ich wprowadzeniu do powszechnego użytku i służy do wczesnego wykrywania sygnałów alarmowych (np. istotnego zwiększenia częstości takich zdarzeń w okresie tygodnia lub miesiąca w porównaniu z częstością ich występowania w danej populacji w analogicznym okresie poprzedzającym masową akcję szczepień). W Unii Europejskiej wszystkie zdarzenia niepożądane pozostające w związku czasowym ze szczepieniem są raportowane za pośrednictwem krajowych systemów nadzoru nad NOP do bazy EudraVigilance prowadzonej przez European Medicines Agency (działającej na podobnych zasadach co baza VAERS w Stanach Zjednoczonych).^18,19 Dane w EudraVigilance są regularnie analizowane w 2- lub 4-tygodniowych odstępach – najczęściej porównuje się zapadalność oszacowaną na podstawie dobrowolnych zgłoszeń danego zdarzenia z zapadalnością podstawową (czyli oczekiwaną) sprzed wprowadzenia szczepień danym preparatem. Przekroczenie ustalonej wcześniej częstości (zapadalności) podstawowej dla danego zdarzenia uznaje się za „sygnał ostrzegawczy” (alarmowy) i weryfikuje się go bardziej szczegółowymi metodami epidemiologicznymi. Jeśli natomiast ta wartość progowa nie zostaje przekroczona, wniosek z analizy brzmi „brak niepokojącego sygnału”.

W ten właśnie sposób Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) działający przy Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przeanalizował dostępne dane dotyczące zgonów osób starszych, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem przeciwko COVID-19, zgłoszonych m.in. do bazy EudraVigilance. GACVS wskazał, że nie zaobserwowano żadnego niepokojącego zwiększenia liczby zgonów wśród osób starszych (liczba odnotowanych zgłoszeń mieści się w granicach oczekiwanych ogólnych współczynników umieralności i przyczyn zgonów w tej populacji), ani jakichkolwiek nietypowych zdarzeń niepożądanych po podaniu szczepionki Comirnaty. Potwierdzają to również wyniki badania obserwacyjnego przeprowadzonego wśród około 25 000 podopiecznych 284 DPS w Stanach Zjednoczonych, w którym wykazano, że współczynniki umieralności (7-dniowy okres ryzyka) wśród podopiecznych zaszczepionych przeciwko COVID-19 i nieszczepionych były podobne.⁸ Eksperci uznali rolę szczepionki w zgłoszonych przypadkach zgonów za bardzo mało prawdopodobną i nie zalecają obecnie żadnej zmiany zaleceń dotyczących jej stosowania.²⁰

Pod koniec stycznia 2021 roku Europejska Agencja Leków opublikowała raport z pierwszej comiesięcznej analizy bezpieczeństwa szczepionki Comirnaty przeprowadzonej przez Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Komitet wskazał – podobnie jak WHO – że nie ujawniono żadnych sygnałów alarmowych dotyczących bezpieczeństwa szczepionki, również w odniesieniu do zgłaszanych zgonów osób w wieku podeszłym, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem.²¹ Podobne wnioski płyną z oceny takich przypadków w Wielkiej Brytanii, gdzie zarejestrowano 143 zgony w związku czasowym ze szczepieniem przeciwko COVID-19. Na podstawie współczynnika umieralności w poprzednich latach oszacowano, że w grupie w wieku ≥80 lat można się spodziewać 200 zgonów z przyczyn naturalnych w ciągu tygodnia po szczepieniu na każde 100 000 podanych dawek.⁹

Aktualne doświadczenia w stosowaniu szczepionek przeciwko COVID-19 na masową skalę nie wskazują na żadne niepokojące sygnały dotyczące ich bezpieczeństwa. Wszystkie zgłoszone przypadki podejrzenia ciężkich lub poważnych NOP są na bieżąco szczegółowo analizowane, a nadzór nad bezpieczeństwem i analizy prowadzi się w czasie rzeczywistym w krótkich przedziałach czasowych (2- i 4-tygodniowych), a instytucje nadzorujące bezpieczeństwo szczepień w różnych krajach stale utrzymują ze sobą kontakt w celu wymiany informacji.