Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki mRNA-1273 (firmy Moderna) przeciwko COVID-19

Opracowała Małgorzata Ściubisz

Konsultował dr n. med. Jacek Mrukowicz - komentarz p. Jakie wnioski płyną z badań klinicznych szczepionek przeciwko COVID-19?

Skróty: analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza mITT – zmodyfikowana analiza ITT, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, ARDS – zespół ostrej niewydolności oddechowej, CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, ECMO – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, RCT – badanie z randomizacją, RT-PCR – reakcja łańcucha polimerazy z odwrotną transkrypcją, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SpO₂ – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej, OIT – oddział intensywnej terapii

Metodyka: RCT przeprowadzone w 99 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, podwójnie ślepa próba, analiza mITT i per protocol, mediana okresu obserwacji wynosiła 2 miesiące po podaniu 2. dawki (zakres: 0–97 dni; 61% ochotników obserwowano ponad 56 dni), uwzględniono dane zbierane do 21 listopada 2020 r., zakończenie badania zaplanowano na grudzień 2022 r.

Populacja: 30 420 osób w wieku ≥18 lat (śr. 51,4 lat, przedział 18–95 lat; 52,7% mężczyźni) ogólnie zdrowych lub z chorobami współistniejącymi w stanie stabilnym, które nie wymagały istotnej zmiany leczenia ani hospitalizacji z powodu pogorszenia w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed kwalifikacją do badania (przewlekłe choroby płuc, w tym astma umiarkowana lub ciężka [4,8%], istotne klinicznie choroby serca [4,9%], BMI ≥40 kg/m2 [6,7%], cukrzyca [9,5%], choroby wątroby [0,6%], zakażenie HIV [0,6%]) z nieznaną historią zakażenia SARS-CoV-2 i należące do grup zwiększonego ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 i/lub ciężkiego przebiegu COVID-19 (16,7% wśród osób w wieku 18–64 lat, 24,8% wśród osób w wieku ≥65 lat); kryteria wykluczające, m.in.: ciąża lub karmienie piersią, zakażenie SARS-CoV-2 w przeszłości, istotne zaburzenia krzepnięcia stanowiące przeciwwskazanie do wstrzyknięcia domięśniowego, immunosupresja lub niedobór odporności, brak śledziony, nawracające ciężkie zakażenia (osoby zakażone HIV z liczbą limfocytów T CD4+ ≥350/mm³ lub niewykrywalną wiremią w ciągu ostatniego roku [liczba kopii RNA w przedziale 50–500/ml, która nie skutkowała zmianami w terapii przeciwretrowirusowej] mogły uczestniczyć w badaniu), przyjmowanie leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących przez >14 dni w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rekrutacją (prednizon w dawce ≥20 mg/24 h lub inny GKS w równoważnej dawce), immunoglobuliny lub preparaty krwi w ciągu 3 mies. przed rekrutacją

Interwencja: 2 dawki (każda po 0,5 ml) szczepionki mRNA-1273 i.m. w schemacie 0, 28 dni – 15 210 osób (grupa eksperymentalna)

Kontrola: placebo – 15 210 osób (grupa kontrolna)

Wyniki: W okresie od 27 lipca do 23 października 2020 r. do badania zakwalifikowano 30 420 osób w wieku ≥18 lat, które przydzielono losowo do jednej z badanych grup (p. wyżej). Ponad 96% ochotników otrzymało 2 dawki szczepionki mRNA-1273. Serologiczne lub wirusologiczne (RT-PCR) dowody zakażenia SARS-CoV-2 wyjściowo stwierdzono odpowiednio u 2,3% i 2,2% ochotników z obu grup.

Skuteczność kliniczna
Skuteczność kliniczną szczepionki mRNA-1273 w zapobieganiu zachorowaniom na objawową COVID-19 potwierdzoną laboratoryjnie (≥2 z następujących objawów: gorączka ≥38°C, dreszcze, ból mięśni, ból głowy, ból gardła, zaburzenia węchu lub smaku o nagłym początku, lub ≥1 z następujących objawów ze strony układu oddechowego: kaszel, spłycenie oddechu, kliniczne lub radiologiczne cechy zapalenia płuc i dodatni wynik badania metodą RT-PCR w kierunku zakażenia SARS-CoV-2) oceniono w podgrupie 28 207 osób wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które otrzymały 2 dawki szczepionki mRNA-1273 lub placebo (analiza per protocol) i 29 148 osób wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki mRNA-1273 lub placebo (analiza mITT).

Ogółem zarejestrowano 30 zachorowań na COVID-19 o ciężkim przebiegu (definicja jw. + ≥1 z następujących stanów: częstotliwość oddechów ≥30/min, częstotliwość rytmu serca ≥125/min, SpO₂ ≥93% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub PaO₂/FiO₂ <300 mm Hg, lub niewydolność oddechowa, lub ARDS [konieczność zastosowania tlenoterapii wysokoprzepływowej, nieinwazyjnej, lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO], lub objawy wstrząsu [ciśnienie tętnicze skurczowe <90 mm Hg, ciśnienie tętnicze rozkurczowe <60 mm Hg lub konieczność podania leków o działaniu wazopresyjnym], lub istotne zaburzenie czynności nerek lub wątroby, lub powikłania neurologiczne, lub konieczność hospitalizacji na OIT, lub zgon), wszystkie w grupie placebo. Nie odnotowano żadnego ciężkiego przypadku COVID-19 w grupie szczepionej mRNA-1273. Skuteczność kliniczna szczepionki mRNA-1273 była podobna niezależnie od wieku, płci, czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19, wyjściowego statusu zakażenia SARS-CoV-2 oraz rasy lub pochodzenia etnicznego. Najważniejsze wyniki – p. tabela.

Tolerancja i bezpieczeństwo
Zdefiniowane wcześniej odczyny miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane oceniono w grupie 30 351 osób, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki mRNA-1273 lub placebo. Odczyny miejscowe częściej obserwowano w grupie szczepionej mRNA-1273 niż placebo, zarówno po podaniu pierwszej dawki (84,2% vs 19,8%), jak i drugiej (88,6% vs 18,8%). Zazwyczaj miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały samoistnie w ciągu 2–3 dni. W ciągu 7 dni po podaniu pierwszej i drugiej dawki szczepionki mRNA-1273 albo placebo najczęściej obserwowano ból w miejscu wstrzyknięcia (84–89% vs 18–19%), rzadziej powiększenie węzłów chłonnych lub tkliwość okolicy pachowej (10–12% vs 4–5%), zaczerwienie (3–9% vs 0,4%) lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (6–12% vs 0,3%). Ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane również częściej obserwowano w grupie szczepionej mRNA-1273 niż placebo, zarówno po podaniu pierwszej dawki (54,9% vs 42,2%), jak i drugiej (79,4% vs 36,5%). Po podaniu drugiej dawki mRNA-1273 nieco częściej niż po pierwszej dawce obserwowano zdarzenia ogólnoustrojowe o nasileniu umiarkowanym (16,5% vs 38,1%) lub ciężkim (2,9% vs 15,8%). W ciągu 7 dni po podaniu pierwszej i drugiej dawki szczepionki mRNA-1273 albo placebo najczęściej obserwowano ból głowy (33–59% vs 23–27%), zmęczenie (38–65% vs 23–27%), rzadziej ból mięśni (23–58% vs 12–14%), ból stawów (17–43% vs 11–12%), nudności lub wymioty (8–19% vs 6–7%), dreszcze (8–44% vs 6%), gorączkę (1–16% vs 0,3%). Zazwyczaj miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały samoistnie w ciągu 3–4 dni. Zarówno odczyny miejscowe, jak i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane częściej obserwowano u osób młodszych (18–64 lat) niż u starszych (≥65 lat). Występowały one natomiast rzadziej u osób, u których wyjściowo stwierdzono serologiczne lub wirusologiczne dowody zakażenia SARS-CoV-2.

Zdarzenia niepożądane spontanicznie zgłaszane przez uczestników badania oraz ciężkie zdarzenia niepożądane oceniano w ciągu 28 dni po podaniu pierwszej i drugiej dawki szczepionki mRNA-1273 lub placebo, i występowały one z podobną częstością w obu badanych grupach. Zdarzenia niepożądane o ciężkim nasileniu (1,5% vs 1,3%), zdarzenia niepożądane wymagające porady lekarskiej (9% vs 9,7%) oraz ciężkie zdarzenia niepożądane (0,6% vs 0,6%) występowały z podobną częstością w grupie szczepionej mRNA-1273 i placebo. W grupie szczepionej mRNA-1273 i grupie placebo zgłoszono odpowiednio 233 (1,5%) i 166 (1,1%) przypadków reakcji nadwrażliwości oraz odpowiednio 3 (<0,1%) przypadki i 1 (<0,1%) przypadek porażenia nerwu twarzowego typu Bella. Zdarzenia niepożądane, które uznano za prawdopodobnie związane z podaniem szczepionki lub placebo wystąpiły odpowiednio u 8,2% i 4,5% osób, najczęściej było to zmęczenie (1,5% vs 1,2%) i ból głowy (1,4 vs 0,9%). Nie zaobserwowano żadnych niepokojących sygnałów dotyczących występowania zjawiska nasilenia zakażenia zależnego od przeciwciał poszczepiennych (ADE).