Jakie znaczenie ma rodzaj bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi?

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak

Skróty: aP – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi, aP3 – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi zawierająca 3 antygeny, aP5 – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi zawierająca 5 antygenów, FIM – fimbrie, PT – toksyna krztuścowa, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, wP – całokomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi

Translated from Clinical Infectious Diseases, ciz205, https://doi.org/10.1093/cid/ciz205, Kathleen Harriman, C Mary Healy, How important is the type of acellular pertussis vaccine © The Authors 2019. Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permissions, e-mail: journals.permissions@oup.com.

prof. Kathleen Harriman Immunization Branch California Department of Public Health, Richmond, USA Epidemiolog, profesor zdrowia publicznego, kieruje Vaccine Preventable Disease Epidemiology Section w Departamencie Zdrowia Publicznego stanu Kalifornia

prof. C. Mary Healy Department of Pediatrics, Infectious Disease Section Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA Profesor pediatrii i chorób zakaźnych

Krztusiec jest nadal chorobą endemiczną nawet w krajach, w których funkcjonują dobrze zorganizowane programy szczepień dzieci. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przyznaje, że dane dotyczące obciążeń związanych z zachorowaniami na krztusiec są zaniżone z uwagi na brak wiarygodnych danych epidemiologicznych z wielu krajów. Jednak według obliczeń szacunkowych WHO z 2008 roku, liczba zgonów związanych z krztuścem może wynosić 89 000 rocznie.¹ W populacjach o dużym wskaźniku wyszczepialności epidemie krztuśca powtarzają się co 2–5 lat, podobnie jak w okresie przed wprowadzeniem powszechnych szczepień. Bordetella pertussis nadal krąży w populacji, ponieważ odporność na krztusiec uzyskana po zakażeniu lub dzięki szczepieniu nie utrzymuje się przez całe życie.²

W ciągu ostatnich 30 lat obserwowano nawroty zachorowań na krztusiec w krajach charakteryzujących się dużym odsetkiem zaszczepionej populacji, z przesunięciem zachorowań na wiek młodzieńczy. Zwiększenie wskaźników zapadalności na krztusiec wynika z wielu czynników, takich jak zwiększona świadomość choroby (zgłaszalność), lepszy nadzór epidemiologiczny, wykorzystanie testów diagnostycznych o większej czułości (np. łańcuchowej reakcji polimerazy [PCR]), zmiany w genomie szczepów B. pertussis oraz zanikanie odporności po szczepieniu. Pojawiło się podejrzenie, że zanikanie odporności jest związane z wprowadzeniem do szczepienia pierwotnego niemowląt szczepionek bezkomórkowych (aP) o mniejszej reaktogenności, które zastąpiły szczepionki całokomórkowe (wP). Podejrzenie to potwierdziły dane z epidemii krztuśca w Kalifornii w 2010 roku, które wskazują, że skuteczność rzeczywista szczepionek aP zmniejszała się szybciej niż oczekiwano, bowiem z każdym rokiem, jaki upłynął od podania ostatniej dawki, ryzyko zachorowania na krztusiec zwiększało się o 42% (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2013, s. 63 oraz 4/2012, s. 59 – przyp. red.).^3,4 W badaniach kliniczno-kontrolnych potwierdzono, że dzieci i młodzież, którym podano 4 dawki wP, były narażone na mniejsze ryzyko krztuśca niż osoby zaszczepione 4 dawkami aP oraz że ryzyko było wyraźnie zwiększone u osób zaszczepionych wyłącznie szczepionką bezkomórkową, a podanie ≥1 dawki wP w ramach schematu szczepień wydłużało czas utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2014, s. 87 oraz 2/2013, s. 57 – przyp. red.).^5,6 Wydaje się, że znaczenie ma także kolejność podawania dawek w schemacie szczepienia. Zapadalność na krztusiec (wśród zaszczepionych dzieci – przyp. red.) była mniejsza, jeżeli jako pierwszą dawkę podano wP.⁷ W 2015 roku WHO ogłosiła, że prawdziwy nawrót zachorowań na krztusiec wystąpił w 4 z 19 krajów, przy czym we wszystkich tych 4 krajach cały schemat szczepienia pierwotnego realizowano szczepionką bezkomórkową.¹

W kwietniu br. w „Clinical Infectious Diseases” opublikowano wyniki badania Carvalho i wsp., które wskazują na mniejszą skuteczność rzeczywistą niektórych aP w porównaniu z wP (p. Skład antygenowy bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi miał wpływ na ich skuteczność – przyp. red.).⁸ Obserwacje te prowadzono w trakcie epidemii krztuśca w Wielkiej Brytanii w latach 2011–2012, opierając się na centralnej procedurze zamawiania szczepionek oraz dobrze prowadzonym krajowym systemie nadzoru epidemiologicznego. Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze badanie, w którym równolegle porównano skuteczność 2 aktualnie dostępnych preparatów aP (różnych pod względem liczby i rodzaju antygenów) ze skutecznością preparatów całokomórkowych. U dzieci, które w ramach szczepienia pierwotnego (wiek 2, 3 i 4 mies.) otrzymały aP zawierające 3 antygeny pałeczki krztuśca (aP3), szansa na rozpoznanie krztuśca była większa niż u dzieci zaszczepionych wP. Jeżeli w szczepieniu pierwotnym zastosowano aP zawierającą 5 antygenów B. pertussis (aP5), ryzyko zachorowania na krztusiec było podobne jak u dzieci zaszczepionych wP. B. pertussis wytwarza wiele czynników zjadliwości, w tym toksynę krztuścową (PT), hemaglutyninę włókienkową, pertaktynę, fimbrie (FIM) typu 2 i 3, cyklazę adenylową, cytotoksynę tchawiczą i lipopolisacharyd, jednak rola każdego z tych czynników w patogenezie zakażenia i zachorowania na krztusiec nie jest w pełni poznana. Hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna i FIM ułatwiają adhezję do komórek z brzeżkiem migawkowym obecnych w nabłonku dróg oddechowych, natomiast PT, cyklaza adenylowa i cytotoksyna tchawicza umożliwiają uniknięcie odpowiedzi immunologicznej gospodarza i są toksyczne dla komórek nabłonka dróg oddechowych. Z biologicznego punktu widzenia obecność FIM w aP5 może zwiększać ochronę przed zakażeniem i chorobą. Badania przeprowadzone w latach 80. XX wieku, finansowane przez amerykańskie National Institutes of Health, wykazały, że miana przeciwciał przeciwko FIM uzyskanych w odpowiedzi na aP5 były podobne do mian przeciwciał generowanych po podaniu wP, czego nie obserwowano w odniesieniu do aP3.² Poza tym skuteczność aP zawierających ≥3 antygeny była większa od skuteczności preparatów z ≤2 antygenami.⁹ Jeżeli obserwacje Carvalho i wsp. zostaną potwierdzone w kolejnych badaniach, to będzie to argument za wyborem aP5 do realizacji szczepienia pierwotnego, a także wskazówka dla naukowców pracujących nad nowymi szczepionkami przeciwko krztuścowi.

Warto jednak zwrócić uwagę na ograniczenia tego badania. Największe zastrzeżenie dotyczy czasu obserwacji, który był krótszy w przypadku kohorty szczepionej aP5 (preparatu stosowanego od 2004 r.) niż w przypadku kohorty szczepionej aP3 (stosowanej w latach 1999–2003). W czasie epidemii krztuśca dzieci szczepione aP5 były w wieku ≤8 lat, a dzieci szczepione aP3 były w wieku 9–12 lat, tj. w wieku, w którym w wielu krajach zaleca się szczepienie przypominające bezkomórkową szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (dTpa), dlatego zwiększone ryzyko zachorowania w kohorcie aP3 można było przewidzieć. Ponieważ zanikanie odporności poszczepiennej na krztusiec zależy od czasu, jaki upłynął od szczepienia,^2-4 obserwacja mogła być za krótka, aby ujawnić różnice między wP a aP5. Mogłoby się również okazać, że w podobnym okresie obserwacji skuteczność aP3 i aP5 byłaby taka sama. Ograniczeniem badania może także być różnica w składzie szczepionek w zakresie dawki PT. W rozpoznawaniu krztuśca zwykle opierano się na oznaczaniu przeciwciał przeciwko PT w klasie IgG, a nie na metodzie PCR, która jest czułą metodą diagnostyczną i pozwala na rozpoznanie choroby w czasie rzeczywistym (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 103–104 – przyp. red.). Mogło się to przełożyć na niedoszacowanie liczby zachorowań na krztusiec w analizie porównującej poszczególne grupy, chociaż wyniki badania sugerują, że rodzaj szczepionki nie miał znamiennego wpływu na wytwarzanie przeciwciał. I wreszcie, w Wielkiej Brytanii stosuje się przyspieszony schemat szczepienia pierwotnego niemowląt (2., 3. i 4. mż.). Wnioski z tego badania mogą nie mieć zastosowania w krajach, w których odstępy pomiędzy dawkami szczepienia pierwotnego są dłuższe, ponieważ w momencie zakończenia szczepienia pierwotnego układ odpornościowy dziecka jest bardziej dojrzały.

Jakie są wnioski z tego badania? Oczywiście autorzy wskazują na pilną potrzebę przeprowadzenia kolejnych badań (retrospektywnych i prospektywnych) w celu ustalenia, czy uzyskane wyniki są powtarzalne. Takie badania będą wymagać odpowiedniej liczby uczestników zaszczepionych poszczególnymi rodzajami szczepionek, wystarczająco długiego okresu obserwacji, a także uwzględnienia w analizie czynników zakłócających, takich jak różne schematy szczepienia pierwotnego i wzmocnienie odporności poprzez krążące w populacji pałeczki krztuśca. Konieczne jest pogłębienie badań na temat mechanizmów generowania długotrwałej odporności humoralnej i komórkowej przez aP, które wzbudzają odpowiedź limfocytów T pomocniczych (Th) 1/Th2 i limfocytów Th17 inaczej niż wP. Wyniki tego badania po raz kolejny potwierdzają, że skuteczność aP często jest mniejsza od skuteczności ich odpowiedników całokomórkowych, a także uzasadniają zalecenia WHO, zgodnie z którymi kraje o dużym wskaźniku umieralności i powikłań związanych z krztuścem powinny nadal stosować wP. W krajach, w których wP już zastąpiono preparatami bezkomórkowymi, należy wdrożyć inne strategie. W erze coraz większych wątpliwości społeczeństwa co do zasadności szczepień przywrócenie szczepienia pierwotnego bardziej reaktogenną wP wydaje się mało prawdopodobne, nawet jeżeli dla zwiększenia trwałości odpowiedzi immunologicznej wystarczyłoby zastosować tylko 1 dawkę wP. W związku z tym należy kontynuować działania, takie jak szczepienie kobiet w ciąży szczepionką dTpa w celu zapobiegania zachorowaniom w grupach najbardziej narażonych na powikłania krztuśca (młode niemowlęta) oraz podawanie dawek przypominających szczepionek w celu kontroli ognisk epidemicznych krztuśca do czasu opracowania bardziej immunogennych szczepionek zapewniających trwalszą odporność na krztusiec. Nieliczne dane sugerują, że różnice pomiędzy szczepieniem pierwotnym preparatami wP a aP można częściowo zniwelować, podając dawkę przypominającą dTpa.⁶

Należy zaplanować badania, które pozwolą ocenić, czy szczepienie pierwotne aP lub wP wpływa na odpowiedź immunologiczną na dTpa podaną w czasie ciąży oraz na zapadalność na krztusiec o ciężkim przebiegu u młodych niemowląt. Obserwacje Carvalho i wsp. wskazują, że w badaniach tych należy również uwzględnić skład szczepionek aP podanych w ramach szczepienia pierwotnego.

Potencjalny konflikt interesów: C.M.H. otrzymała honoraria od National Foundation of Infectious Diseases (za wykłady na kursie dotyczącym szczepień). Obie autorki wypełniły formularz ICMJE dotyczący potencjalnego konfliktu interesów. Ujawniono konflikty uznane przez redakcję za związane z tematem artykułu.