Szczepienie przeciwko krztuścowi we wcześniejszym okresie ciąży a ochrona wcześniaków przed krztuścem

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak

Translated from Clinical Infectious Diseases, Vol.73 (9), Bahaa Abu-Raya, Extending timing of immunization against pertussis during pregnancy and protection of premature infants from whooping cough disease: e2509–e2511, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa831. Copyright © 2021, with permission from Oxford University Press.

Krztusiec (znany również jako koklusz) to choroba o ciężkim przebiegu u młodych niemowląt i wcześniaków, najczęściej wywoływana przez pałeczkę krztuśca (Bordetella pertussis).¹ W celu ochrony najmłodszych dzieci we wczesnym okresie życia zaleca się szczepienie przeciwko krztuścowi kobiet będących w ciąży – w ciągu ostatnich 10 lat takie zalecenie wprowadzono w wielu krajach. Ochrona dzieci poprzez szczepienie ciężarnych wynika, przynajmniej częściowo, z transferu przeciwciał przeciwko B. pertussis przez łożysko do płodu. W USA szczepienie w III trymestrze ciąży (optymalnie między 27. a 36. tc.) jest zalecane od 2011 roku. Wykazano, że taka strategia postępowania skutecznie zapobiega zachorowaniom na krztusiec u młodych niemowląt.^2,3 Skuteczność programów szczepień ciężarnych przeciwko krztuścowi w zmniejszaniu ryzyka zachorowania na krztusiec we wczesnym okresie życia u niemowląt potwierdzono również w innych krajach (np. w Wielkiej Brytanii i Argentynie) – p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2017, s. 59 oraz Med. Prakt. Szczepienia 4/2017, s. 42 – przyp. red.^4,5 Trwają dyskusje nad optymalnym czasem wykonania szczepienia u kobiet ciężarnych w celu uzyskania maksymalnej ochrony niemowląt. Należy zwrócić uwagę na kilka ważnych czynników.^6,7 Na przykład, optymalny przedział czasu dla podania szczepionki wiąże się z największym wskaźnikiem wyszczepialności wśród ciężarnych i największą skutecznością rzeczywistą szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec u młodych niemowląt. Skuteczność rzeczywistą oceniono w 2 dobrze zaplanowanych amerykańskich badaniach, których wyniki opublikowano w czasopiśmie „Clinical Infectious Diseases”. Większość dzieci objętych badaniem urodziła się w fizjologicznym terminie porodu (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2017, s. 59 oraz Med. Prakt. Szczepienia 4/2017, s. 42 – przyp. red.).^2,3 W badaniu przeprowadzonym w Kalifornii wykazano, że wykonanie szczepienia między 27. a 36. tygodniem ciąży zapewniało lepszą ochronę przed krztuścem u dzieci w wieku <8 tygodni lub <12 tygodni niż podanie szczepionki w II trymestrze ciąży (14.–26. tc.).² W badaniu przeprowadzonym w USA w 6 ośrodkach uczestniczących w programie Emerging Infections Program Network wykazano, że szczepienie przeciwko krztuścowi wykonane w I lub II trymestrze było mniej skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec u dzieci do 2. miesiąca życia niż szczepienie wykonane w III trymestrze.³ Jednak różnica w skuteczności rzeczywistej oceniana w tym badaniu w 2 okresach (I lub II vs III trymestr) nie była statystycznie istotna z uwagi na małą liczebność badanej grupy.³ Trudno również stwierdzić, czy podanie szczepionki na początku III trymestru (27.–31. tc.) jest korzystniejsze w odniesieniu do ochrony przed zachorowaniem niemowląt na krztusiec od podania szczepionki w późniejszym okresie III trymestru (32.–36. tc.). Ze względu na trudności w określeniu zależności między czasem szczepienia a jego skutecznością rzeczywistą, w ustaleniu optymalnego terminu szczepienia przeciwko krztuścowi w czasie ciąży istotne znaczenie mają badania dotyczące immunogenności szczepionek, ponieważ uważa się, że większe stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis wiąże się z większą ochroną przed zachorowaniem na krztusiec. W niektórych z tych badań wykazano, że po podaniu szczepionki przeciwko krztuścowi na początku III trymestru lub w II trymestrze ciąży stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis było większe niż po szczepieniu w późniejszym okresie ciąży.^8,9 Na tej podstawie w niektórych krajach wprowadzono zalecenie, aby kobiety w ciąży szczepić przeciwko krztuścowi na początku III trymestru ciąży (np. 27.–32. tc., zalecenia kanadyjskie z 2018 r.) lub rozszerzyć okres szczepienia, tzn. poza początkiem III trymestru umożliwić szczepienie również w II trymestrze (20.–32. tc., zalecenia australijskie z 2019 r). Według Advisory Committee on Immunization Practices przy Centers for Disease Control and Prevention preferowany czas szczepienia obejmuje okres 27.–36. tygodnia ciąży, przy czym szczepienie w pierwszych tygodniach tego przedziału czasu może zoptymalizować transfer przeciwciał przeciwko B. pertussis do płodu.

W Wielkiej Brytanii szczepienie ciężarnych przeciwko krztuścowi wprowadzono interwencyjnie w 2012 roku w odpowiedzi na dużą zapadalność na krztusiec u młodszych niemowląt, a od 2019 roku wykonuje się je rutynowo w ramach krajowego programu szczepień ochronnych. Początkowo szczepionkę podawano między 28. a 32. tygodniem ciąży, jednak 1 kwietnia 2016 roku zmieniono ten czas na 20.–32. tydzień ciąży. Taką decyzję podjęto na podstawie danych wskazujących, że szczepienie w II trymestrze ciąży wiąże się z większym stężeniem przeciwciał przeciwko B. pertussis we krwi pępowinowej niż szczepienie przeprowadzone w III trymestrze.⁹ Oczekuje się, że dodatkową korzyścią z wydłużenia czasu wykonania szczepienia o II trymestr ciąży będzie większy odsetek zaszczepionych kobiet i potencjalnie lepsza ochrona wcześniaków. W „Clinical Infectious Diseases” numer 73 (9) po raz pierwszy oceniono taką strategię w badaniu obejmującym wcześniaki. Tessier i wsp.¹⁰ (p. Jak czas wykonania szczepienia przeciwko krztuścowi w okresie ciąży wpływa na ochronę niemowląt przed krztuścem? – przyp. red.) zakwalifikowali do swojego badania młode niemowlęta hospitalizowane w angielskich szpitalach z powodu krztuśca w 2 równych, dobrze zdefiniowanych 19-miesięcznych okresach przed wydłużeniem czasu na wykonanie szczepienia w ciąży do 20.–32. tygodnia ciąży (1 września 2014–31 marca 2016) i po tej zmianie (1 września 2016–31 marca 2018). Wśród dzieci chorych na krztusiec ze znaną informacją o wieku ciążowym (151/201), po wydłużeniu czasu wykonania szczepienia u ciężarnych liczba dzieci hospitalizowanych z powodu krztuśca w wieku <60 dni zmniejszyła się z 62 do 60 w grupie dzieci urodzonych o czasie i z 20 do 9 w grupie wcześniaków.¹⁰ Rozszerzenie „okna szczepieniowego” zwiększyło wskaźnik wyszczepialności wśród ciężarnych z 60 do 70%.¹⁰ Te dane są ważne i mają krytyczne znaczenie dla decydentów w krajach, gdzie aktualnie wprowadza się lub rozważa wprowadzenie szczepienia ciężarnych. Pewne zagadnienia dotyczące niemowląt urodzonych przedwcześnie są jednak niejasne, dlatego należy je uwzględnić w badaniach zaplanowanych na przyszłość.

Długotrwały efekt wydłużenia czasu wykonywania szczepienia w czasie ciąży w odniesieniu do wcześniaków

Niektóre dane wskazują, że zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu krztuśca w okresie niemowlęcym dłużej utrzymuje się u dzieci urodzonych przedwcześnie. Wcześniaki urodzone przez kobiety niezaszczepione przeciwko krztuścowi w czasie ciąży są narażone na większe ryzyko hospitalizacji z powodu krztuśca w późniejszym okresie niemowlęcym (wiek 3–5 mies.) niż dzieci urodzone w terminie, hospitalizowane w młodszym wieku (<2–3 mies.) – p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2017, s. 51 – przyp. red.^11,12 Zatem ocena konsekwencji wyboru okresu, w którym wykonuje się szczepienie w czasie ciąży, u starszych wcześniaków (tj. w wieku >60 dni) może dostarczyć dodatkowych informacji o korzyściach klinicznych dla wcześniaków. Poza tym u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione w czasie ciąży przeciwko krztuścowi po zakończeniu szczepienia pierwotnego stwierdza się mniejsze stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis niż u dzieci urodzonych przez niezaszczepione kobiety. Zjawisko to określa się jako „interferencja” lub „osłabienie odpowiedzi immunologicznej” (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2021, s. 65–82 – przyp. red.).¹³ Wynika to, przynajmniej częściowo, z dużego stężenia przeciwciał przeciwko B. pertussis wytworzonych po szczepieniu matki w czasie ciąży i przekazanych przez łożysko do płodu. Zjawisko to opisano u wcześniaków i dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie.^13,14 Może się zatem zdarzyć, że wcześniaki będą narażone na zachorowanie na krztusiec nie tylko we wczesnym okresie niemowlęcym, ale również, z uwagi na osłabienie odpowiedzi immunologicznej, w późniejszych miesiącach życia. Dane z USA i Wielkiej Brytanii nie wskazują, aby ta interferencja miała istotne znaczenie klinicznie u starszych niemowląt, ale zagadnienie to oceniono przede wszystkim u dzieci urodzonych o czasie (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2017, s. 60 oraz Med. Prakt. Szczepienia 2/2017, s. 73 – przyp. red.).^4,15 Kliniczne znaczenie wpływu szczepienia matki na odpowiedź na szczepienie przeciwko krztuścowi u dzieci urodzonych o czasie i wcześniaków może się różnić w poszczególnych krajach. Niedawno zaobserwowano, że im większe jest stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis w okresie szczepienia pierwotnego (co można osiągnąć poprzez szczepienie matki we wczesnym okresie ciąży i/lub rozpoczęcie szczepienia pierwotnego w młodszym wieku), tym mniejsze jest stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis po jego zakończeniu.¹⁶ Dlatego w krajach, w których szczepienie pierwotne rozpoczyna się u dzieci w wieku >8 tygodni (np. w Nowej Zelandii w wieku 6 tyg.), u których obserwuje się wyjściowo duże stężenie przeciwciał przeciwko B. pertussis, osłabienie odpowiedzi immunologicznej może mieć konsekwencje kliniczne u dzieci urodzonych o czasie i/lub wcześniaków.

Ryc. Okres ryzyka zachorowania na krztusiec o ciężkim przebiegu u wcześniaków w ciągu 1. rż. Dzieci urodzone przez kobiety niezaszczepione przeciwko krztuścowi w czasie ciąży należą do grupy dużego ryzyka hospitalizacji we wczesnym okresie niemowlęcym (czerwona linia).^11,12 Ten okres ryzyka można zmienić poprzez szczepienie matki przeciwko krztuścowi w czasie ciąży (niebieska linia). W badaniach zaplanowanych na przyszłość należy ocenić, czy w okresie wykonywania szczepienia pierwotnego u dzieci zmniejszyła się zapadalność na krztusiec. Należy również ocenić, czy ryzyko zachorowania zwiększa się po zakończeniu szczepienia pierwotnego (z powodu zjawiska osłabienia odpowiedzi immunologicznej) oraz czy jest ono wyraźniejsze w przypadku rozpoczęcia szczepienia pierwotnego we wczesnym okresie niemowlęcym. Skróty: aP – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi.

Podsumowując, okres zwiększonej podatności niemowląt urodzonych przedwcześnie na krztusiec można zmienić, szczepiąc przeciwko krztuścowi matki w czasie ciąży (ryc.). Dalsze zmiany w tej kwestii można osiągnąć poprzez wybór czasu szczepienia ciężarnych. Optymalny czas na wykonanie szczepienia w czasie ciąży to czas związany z największą ochroną największej liczby wcześniaków przed krztuścem o ciężkim przebiegu w pierwszych miesiącach życia.

Finansowanie: BA otrzymał stypendium Vanier Canada Graduate.
Potencjalny konflikt interesów: Autor nie zgłasza konfliktu interesów. Autor wypełnił formularz konfliktu interesów (ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest).