Szczepienie przeciwko COVID-19 preparatem Vaxzevria a ryzyko zdarzeń zakrzepowych

Czy szczepienie przeciwko COVID-19 preparatem wektorowym Vaxzevria (AstraZeneca) zwiększa ryzyko zdarzeń zakrzepowych?

Dostępne aktualnie dane naukowe wskazują, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem preparatem Vaxzevria a występowaniem bardzo rzadkich, nietypowych zdarzeń zakrzepowych przebiegających z małopłytkowością (p. dalej), choć na razie nie potwierdzono jednoznacznie, że ma on charakter przyczynowy.¹

W ramach rutynowego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień po wprowadzeniu preparatu Vaxzevria do powszechnego stosowania w UE, w kilku krajach zgłoszono przypadki takich zdarzeń zakrzepowych, które wystąpiły w związku czasowym ze szczepieniem tym preparatem. PRAC działający przy EMA sukcesywnie i dokładnie analizował wszystkie zgłoszone przypadki w poszczególnych krajach UE stosujących szczepionkę Vaxzevria (a także w Wielkiej Brytanii) oraz zaobserwowane w przedrejestracyjnych badaniach z randomizacją (RCT) oceniających skuteczność i bezpieczeństwo preparatu.^2-5

W stanowisku opublikowanym 7 kwietnia 2021 roku PRAC wskazał,⁶ że zgłoszone w ramach rutynowego nadzoru nad NOP nietypowe zdarzenia zakrzepowe przebiegające z małopłytkowością (rzadziej również z krwawieniem) dotyczyły głównie naczyń mózgu (zakrzepica zatok żylnych mózgu^a [cerebral venous sinus thrombosis – CVST]), jamy brzusznej (zakrzepica żył trzewnych^b [splanchnic veins thrombosis – SVT]) i tętnic. Do 22 marca 2021 roku po zaszczepieniu preparatem Vaxzevria około 25 milionów osób w krajach UE i Wielkiej Brytanii do bazy EudraVigilance zgłoszono 62 przypadki CVST i 24 przypadki SVT (w tym 18 zgonów). Na tej podstawie PRAC wyciągnął wniosek, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem preparatem Vaxzevria a występowaniem takich rzadkich, nietypowych zdarzeń zakrzepowych i należy je uwzględnić jako rzadkie NOP tej szczepionki. Jednocześnie zaznaczył, że korzyści ze szczepienia preparatem Vaxzevria nadal przeważają nad potencjalnym ryzykiem z nim związanym, choć wielkość korzyści netto zmienia się zależnie od prawdopodobieństwa zakażenia SARS-CoV-2 (tzn. aktualnej zapadalności na COVID-19) oraz grupy wiekowej, a także innych czynników ryzyka (p. także Jak przekazywać informacje o potencjalnych korzyściach i zdarzeniach niepożądanych po szczepionce Vaxzevria (AstraZeneca) przeciwko COVID-19?).^6,7

EMA wskazała, że jednym z możliwych patomechanizmów tych nietypowych zdarzeń zakrzepowych może być odpowiedź immunologiczna prowadząca do zaburzeń i objawów obserwowanych u niektórych pacjentów leczonych heparyną – tzw. małopłytkowości indukowanej heparyną (heparin induced thrombocytopenia – HIT).^6,7 W piśmiennictwie angielskim tę szczególną postać zdarzeń zakrzepowych po szczepieniu określono jako vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia (indukowana szczepieniem prozakrzepowa małopłytkowość immunologiczna – VIPIT) lub – aktualnie częściej – jako vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (indukowana szczepieniem zakrzepowa małopłytkowość immunologiczna – VITT). Za proponowanym przez EMA patomechanizmem przemawiają również wyniki opublikowanych niedawno opisów serii przypadków VITT zgłoszonych w Niemczech i Austrii (we wszystkich próbkach surowicy pobranej od 28 pacjentów z podejrzeniem VITT po szczepieniu preparatem Vaxzevria wykryto przeciwciała przeciwko kompleksom heparyna– płytkowy czynnik 4 [PF4] i uzyskano dodatni wynik diagnostycznego testu czynnościowego, mimo że żaden pacjent nie otrzymał wcześniej heparyny),⁸ a także Wielkiej Brytanii (w 22 z 23 przypadków VITT stwierdzono anty-PF4).⁹ Większość zgłoszonych do tej pory przypadków dotyczyła kobiet w wieku <60 lat i wystąpiła w ciągu 14 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki (zakres do 24 dni).

EMA zaleciła, aby personel medyczny zwracał szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące epizod zakrzepowy lub małopłytkowość u osób zaszczepionych preparatem Vaxzevria, aby móc szybko wdrożyć odpowiednie i skuteczne leczenie.6,7 Osoby szczepione należy poinformować, aby natychmiast zgłosiły się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów, jak:

1. duszność
2. ból w klatce piersiowej, uporczywy ból brzucha, silny i uporczywy ból głowy
3. obrzęk kończyn dolnych
4. niewyraźne widzenie
5. podbiegnięcia krwawe lub wybroczyny pojawiające się kilka dni po szczepieniu i poza miejscem wstrzyknięcia.

Zgodnie z obowiązującą rutynową procedurą EMA zaktualizowała ChPL preparatu Vaxzevria i ulotkę dla pacjenta, dodając informację o zarejestrowanych przypadkach zdarzeń zakrzepowych.¹⁰

Podsumowując wyniki swojej analizy, PRAC jednoznacznie stwierdził, że – biorąc pod uwagę powszechne zagrożenie związane z pandemią COVID-19 (w tym duże ryzyko hospitalizacji, leczenia na oddziałach intensywnej terapii oraz zgonu), skuteczność szczepionki w zapobieganiu ciężkim zachorowaniom na COVID-19 oraz bardzo małą częstość VITT (wg najnowszych oszacowań 1 przypadek/ 100 000 dawek) – korzyści wynikające ze szczepienia preparatem Vaxzevria nadal przewyższają związane z nim potencjalne ryzyko we wszystkich grupach wiekowych.⁷

Po przeanalizowaniu danych z nadzoru we wszystkich krajach stosujących szczepionkę Vaxzevria po podaniu łącznie prawie 200 milionów dawek preparatu, takie samo stanowisko wydało WHO.¹¹ EMA i WHO zapewniły, że nadal będą ściśle monitorować wszystkie przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zgłoszone zarówno po podaniu preparatu Vaxzevria, jak i innych dostępnych szczepionek przeciwko COVID-19.^6,7,11

W podobnym do EMA i WHO duchu wypowiedzieli się eksperci ds. hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, ale dodatkowo – na podstawie dostępnych do 13 kwietnia 2021 roku zaleceń niemieckich, brytyjskich i kanadyjskich – zaproponowali modyfikację kwalifikacji do szczepienia preparatem Vaxzevria i postępowania w przypadku podejrzenia VITT (p. ramka), sugerując użycie innej szczepionki u osób z HIT lub zakrzepicą zatok żylnych mózgu w wywiadzie (pytanie o te zdarzenia zostało oficjalnie wprowadzone do nowej wersji kwestionariusza kwalifikacyjnego do szczepienia przeciwko COVID-19).¹² Algorytm postępowania diagnostycznego zaproponowało natomiast British Society for Haematology (p. ryc. 1.).¹³

Ryzyko rzadkich, ciężkich zdarzeń niepożądanych po szczepieniu zawsze trzeba rozpatrywać w kontekście prawdopodobieństwa zakażenia SARS-CoV-2 i ryzyka związanego ze skutkami zachorowania na COVID-19 (p. także Jak przekazywać informacje o potencjalnych korzyściach i zdarzeniach niepożądanych po szczepionce Vaxzevria (AstraZeneca) przeciwko COVID-19?). Na podstawie brytyjskich danych klinicznych (zgony) i seroepidemiologicznych (zakażenie SARS-CoV-2) z pierwszej połowy 2020 roku (I fala pandemii) oszacowano, że w populacji dorosłych ryzyko zgonu z powodu COVID-19 wynosi 9/1000 zakażonych SARS-CoV-2 i zwiększa się wraz z wiekiem od 5/1000 w grupie wiekowej 45–64 lat, przez 31/1000 w grupie 65–74 lat, aż do 116/1000 wśród seniorów >74. roku życia.¹⁴ Według danych polskiego Ministerstwa Zdrowia z 26 marca br. – uwzględniając poprawkę, że w Polsce rzeczywista liczba zakażeń jest prawdopodobnie 4 razy większa niż oficjalna liczba – ryzyko zgonu w przebiegu COVID-19 w populacji ogólnej (tzn. z uwzględnieniem dzieci) wynosi ok. 6/1000 zakażonych SARS-CoV-2, a aktualnie do szpitali w ciężkim stanie trafiają coraz młodsi dorośli chorzy, także bez czynników ryzyka zdrowotnego (choroby przewlekłe).¹⁵ Ponieważ u dzieci zgony z powodu COVID-19 są niezwykle rzadkie, rzeczywista śmiertelność z powodu zakażenia SARS-CoV-2 u dorosłych w Polsce jest na pewno większa niż podano powyżej. Ryzyko hospitalizacji z powodu COVID-19 personelu medycznego mającego bezpośredni kontakt z pacjentami jest natomiast 3-krotnie większe niż w populacji ogólnej.¹⁶

^a Ten termin jest wiernym tłumaczeniem akronimu angielskiego CVST, ale właściwą nazwą jest zakrzepica zatok opony twardej.
^b Zakrzepica dotyczy żyły wrotnej i/lub jej dopływów (tj. żyły śledzionowej i żył krezkowych) lub żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego) będących w zasięgu standardowego badania USG