Co wiemy o skuteczności rzeczywistej szczepionek przeciwko meningokokom i efektach programów szczepień z ich użyciem?

Ogólna zapadalność na inwazyjną chorobę meningokokową (IChM) utrzymuje się w Polsce na niskim poziomie (0,43/100 000 w 2019 r.), zbliżonym do reszty Europy (p. W których grupach wiekowych obserwuje się największą zapadalność na IChM w Polsce i jakie grupy serologiczne dominują? – przyp. red.). W 2020 roku pandemia COVID-19 i związane z nią restrykcje spowodowały znaczne zmniejszenie liczby rejestrowanych przypadków IChM (o 41% mniej niż w 2019 r.). Od lat największa zapadalność występuje wśród niemowląt (10,8/100 000 w 2019 r.) i dzieci  5. roku życia (>5/100 000 w 2019 r.). Z powodu małej zapadalności, podobnie jak w przypadku innych stosunkowo rzadkich chorób zakaźnych, w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych z randomizacją i placebo nie sposób było ocenić skuteczności klinicznej szczepionek w zapobieganiu IChM. Jednak poznanie mechanizmów odporności przeciwko inwazyjnym zakażeniom meningokokowym umożliwiło określenie korelatu odporności, czyli parametru immunologicznego, który potwierdza odporność na zakażenie. Jest nim oznaczone w surowicy miano (stężenie) swoistych przeciwciał odpowiedzialnych wspólnie z dopełniaczem za działanie bakteriobójcze. Za ochronne uważa się miano przeciwciał >1:4 oznaczane w teście aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem (hSBA) oraz >1:8 przy zastosowaniu komplementu króliczego (rSBA). W badaniach klinicznych nowych szczepionek przeciwko meningokokom wykorzystano zatem zastępczy punkt końcowy w postaci immunogenności. Skuteczność szczepionek w warunkach rzeczywistych (efektywność) potwierdzono następnie w badaniach obserwacyjnych oraz dzięki nadzorowi epidemiologicznemu nad IChM, dowodząc zmniejszenia zapadalności na IChM w krajach, które wprowadziły powszechne szczepienia przeciwko meningokokom. Poniżej podsumowano aktualny stan wiedzy na temat populacyjnych efektów tych programów i skuteczności rzeczywistej (efektywności) szczepionek.

W wielu krajach Europy i świata jako pierwszą szczepionkę nowej generacji (skoniugowaną) do programu rutynowych szczepień ochronnych wprowadzono monowalentną szczepionkę skoniugowaną przeciwko meningokokom grupy C (MCV-C), co nastąpiło pod koniec lat 90. XX wieku, po zwiększeniu liczby zachorowań na IChM wywołaną przez meningokoki grupy C (MenC). Myint Tin Tin Htar i wsp. w systematycznym przeglądzie piśmiennictwa podsumowali długoterminowy wpływ programów powszechnych szczepień z użyciem MCV-C oraz jej skuteczność w zależności od schematu stosowania i strategii szczepień. Do przeglądu włączono 40 badań przeprowadzonych w 9 krajach (Wielka Brytania, Hiszpania, Włochy, Kanada, Brazylia, Australia, Belgia, Niemcy i Holandia). Po rozpoczęciu powszechnych szczepień z użyciem MCV-C konsekwentnie obserwowano znaczące i szybkie zmniejszenie się zapadalności na IChM wywołaną przez MenC w grupach wiekowych kwalifikujących się do szczepienia. Dodatkowo wykazano zmniejszenie liczby zachorowań wśród osób nieobjętych powszechnymi szczepieniami, dowodząc ochrony populacyjnej (zwłaszcza wśród osób >65 lat), którą obserwowano zwykle 3–4 lat po rozpoczęciu programu. Ogółem skuteczność rzeczywistą szczepionki w zapobieganiu IChM wywołanej przez MenC, niezależnie od schematu i czasu, jaki upłynął od szczepienia, oszacowano na 38–100%. Efektywność była na ogół największa w pierwszym roku po szczepieniu i z czasem malała. Zaobserwowano również, że efektywność utrzymywała się dłużej w krajach stosujących kampanie szczepień wychwytujących u starszych dzieci i młodzieży niż w krajach stosujących jedynie rutynowe szczepienia niemowląt.

Efekty programów powszechnych szczepień przeciwko meningokokom grupy B (MenB), głównie w Wielkiej Brytanii, podsumowali Isitt i wsp. Szczepionkę przeciwko MenB, białkową, rekombinowaną (4CMenB), dopuszczono do stosowania w 2013 roku na podstawie oceny immunogenności i reaktogenności, jednak nie było wówczas pewności, co do jej skuteczności w warunkach rzeczywistych. W 2015 roku Wielka Brytania stała się pierwszym krajem, który rozpoczął program powszechnych szczepień niemowląt z użyciem 4CMenB podawanej w schemacie 2+1. Następnie szczepienia wprowadzono w Andorze (2016), Irlandii (2016), San Marino (2017), we Włoszech (2017), na Litwie (2018) oraz w południowej Australii (2018) (p. także Med. Prakt. Szczepienia 2/2018, s. 17–21 – przyp. red.). Doświadczenie zdobyte w następnych latach w tych krajach pozwala uznać, że szczepionka 4CMenB skutecznie zapobiega IChM wywołanej przez MenB u szczepionych dzieci i jej stosowanie jest bezpieczne. Zebrane dane wskazują ponadto, że szczepionka może zmniejszać nosicielstwo wśród nastolatków i chronić przed innymi grupami meningokoków, w tym MenW.

Ogólnoświatowe doświadczenia w stosowaniu szczepionki 4CMenB podsumowali również w opublikowanym w tym roku przeglądzie Martinon-Torres i wsp., potwierdzając jej szerokie działanie ochronne przed IChM wywołaną przez MenB. Dane z 4 krajów (Australia, Wielka Brytania, Kanada, Włochy) potwierdzają, że po wprowadzeniu programów powszechnych szczepień preparatem 4CMenB (≥2 dawki) zapadalność na IChM wywołaną przez MenB w kohortach kwalifikujących się do szczepienia zmniejszyła się o 50–100%, w zależności od długości obserwacji. Skuteczność rzeczywistą szczepienia u niemowląt oszacowano w zależności od kraju i schematu na 59,1–93,6%, a u dzieci lub nastolatków na 50–100%. Bardzo dobre efekty programu powszechnych szczepień przeciwko MenB z użyciem 4CMenB u nastolatków potwierdzono również w badaniu przeprowadzonym w Australii. Wykazano w nim, że w ciągu 2 lat realizacji programu szczepień liczba zachorowań na IChM wywołaną przez MenB u nastolatków w wieku 16–19 lat zmniejszyła się o 71% (95% CI: 15–90). W analizowanym okresie nie zarejestrowano żadnego przypadku IChM wywołanej przez MenB u zaszczepionych nastolatków (co sugeruje, że skuteczność szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom wyniosła 100%).

Dysponujemy również danymi dotyczącymi efektów programów szczepień z użyciem skoniugowanej 4-walentnej szczepionki przeciwko meningokokom grupy A, C, W i Y (MenACWY). Gdy w Chile (2012 r.) główną przyczyną IChM stały się meningokoki grupy W (MenW) zamiast MenB, niezwłocznie wprowadzono narodową strategię szczepień dzieci w wieku od 9 miesięcy do 4 lat szczepionką 4-walentną, skoniugowaną z toksoidem tężcowym lub z białkiem CRM197 Corynebacterium dyphteriae. Po wprowadzaniu szczepień w ciągu 4 lat zapadalność na IChM wywołaną przez MenW wśród dzieci w wieku 1–4 lat zmniejszyła się o 92,3% – z 1,3/100 000 w 2012 roku do 0,1/100 000 w 2016 roku. W tym samym okresie śmiertelność w przebiegu IChM w tej samej kohorcie wiekowej zmniejszyła się z 23 do 0%. Zgony nadal występowały wśród niemowląt i dorosłych w wieku ≥80 lat. Autorzy wyciągnęli wniosek, że MenACWY zapewnia skuteczną ochronę przed MenW w kohortach objętych szczepieniami.

Podobnie w Holandii, w odpowiedzi na niedawną epidemię IChM wywołaną przez MenW, szczepionkę skoniugowaną przeciwko MenC podawaną powszechnie dzieciom w wieku 14 miesięcy zastąpiono szczepionką przeciwko MenACWY skoniugowaną z toksoidem tężcowym oraz przeprowadzono masową kampanię szczepień nastolatków w wieku 14–18 lat. Korzystając z danych zgromadzonych w krajowym systemie nadzoru, oceniono wpływ wprowadzonych szczepień na zapadalność na IChM wywołaną przez MenW. Ogółem zapadalność na IChM wywołaną przez MenW zmniejszyła się o 61% (95% CI: 40–74). Największy efekt programu obserwowano w obu grupach wiekowych kwalifikujących się do szczepienia (15–36 mies. i 14–18 lat), w których zapadalność na IChM zmniejszyła się o 82% (95% CI: 18–96). Natomiast w grupach wiekowych niekwalifikujących się do szczepienia zapadalność zmniejszyła się o 57% (95% CI: 34–72), co wskazuje na pośredni korzystny efekt programu. Skuteczność rzeczywistą szczepionki MenACWY w zapobieganiu IChM wywołanej przez MenW u dzieci oszacowano na 92% (95% CI: od -20 do 99,5). Natomiast wśród nastolatków kwalifikujących się do szczepienia nie stwierdzono przypadków IChM wywołanej przez MenW.

W niedawno opublikowanym przeglądzie systematycznym z metaanalizą oceniono efektywność różnych szczepionek przeciwko meningokokom w zapobieganiu IChM. Wykazano, że ogółem skuteczność MCV-C w zapobieganiu IChM wywołanej przez MenC wyniosła 87% (95% CI: 77–93), a MenACWY – 69% (95% CI: 0,20–0,39) w odniesieniu do grup meningokoków uwzględnionych w jej składzie, jednak bez wpływu na zakażenia wywołane przez MenB. Skuteczność rzeczywistą 4CMenB w zapobieganiu IChM wywołanej przez MenB oszacowano na 79% (95 CI: od -231 do 99). Dodatkowo pojedyncza analiza szeregów czasowych wykazała, że po 3 latach od rozpoczęcia programu powszechnych szczepień 4CMenB niemowląt zapadalność na IChM wywołaną przez MenB u dzieci w wieku <5 lat zmniejszyła się o 75% (95% CI: 64–81).

Warto również wspomnieć o wpływie powszechnych szczepień na nosicielstwo, ponieważ przekłada się to na ograniczenie transmisji i ochronę zbiorowiskową. W cytowanym powyżej przeglądzie systematycznym McMilan i wsp. wykazali korzystny wpływ szczepień przeciwko meningokokom na nosicielstwo tych chorobotwórczych bakterii w nosogardle po wprowadzeniu programu powszechnych szczepień z użyciem MCV-C (ryzyko względne – RR: 0,50 [95% CI: 0,26–0,97]), natomiast efektu takiego nie zaobserwowano dla MenACWY (RR: 0,88 [95% CI: 0,90–1,4]). Podobnie, na nosicielstwo MenB nie wpływała 4CMenB (RR: 1,12 [95% CI: 0,90–1,40]) ani MenB-FHbp (RR: 0,98 [95% CI: 0,53–1,79]).

Podsumowując, wyniki badań obserwacyjnych dotyczących skuteczności rzeczywistej szczepionek przeciwko meningokokom i efektów programów powszechnych szczepień niemowląt, dzieci w 2. roku życia i nastolatków wskazują na istotne zmniejszenie zapadalności na IChM wywołaną przez meningokoki serogrupy zawartej w stosownych szczepionkach oraz potwierdzają ich skuteczność.