Skróty: ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego, DTPa – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), HBsAg – antygen HBs, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, PSO – Program Szczepień Ochronnych, WZW – wirusowe zapalenie wątroby
Do pierwszego szczepienia przeciwko krztuścowi w 7.–8. tygodniu życia zastosowano szczepionkę „6 w 1” (DTPa-HBV-IPV-Hib). Czy można drugą dawkę zrealizować szczepionką „5 w 1” (DTPa-IPV-Hib), która jest trochę tańsza (a PSO nie przewiduje w tym wieku szczepienia przeciwko WZW typu B), a trzecią znów „6 w 1”? Czy takie naprzemienne stosowanie szczepionek wysoce skojarzonych „6 w 1” i „5 w 1” jest dopuszczalne?
Zgodnie z obowiązującymi zasadami, cały cykl szczepienia podstawowego najbezpieczniej wykonywać zgodnie ze schematem i według zasad przebadanych oraz zarejestrowanych dla jednej konkretnej szczepionki. Za takim podejściem w praktyce przemawia kilka argumentów:
- na razie nie dysponujemy wynikami badań klinicznych, które pozwoliłyby ocenić skuteczność postępowania opisanego w pytaniu w profilaktyce zachorowań na krztusiec, a w aktualnej sytuacji epidemiologicznej w Polsce priorytetem jest jak najszybsze uzyskanie najskuteczniejszej ochrony przed krztuścem u najmłodszych niemowląt (możliwie szybkie podanie 3 dawek szczepienia pierwotnego i dawki uzupełniającej)
- dane naukowe dotyczące immunogenności sekwencyjnych schematów „hexa-penta-hexa” dla zarejestrowanych i dostępnych w Polsce szczepionek wysoce skojarzonych są bardzo skąpe (p. niżej)
- właściwie żadne z nielicznych badań immunogenności nie dostarczyło dokładnie odpowiedzi na pytanie dotyczące bezpośredniego porównania schematu sekwencyjnego „hexa-penta-hexa” z dwoma odrębnymi schematami szczepienia podstawowego (w 2., 4. i 6. mż.) tą samą szczepionką „5 w 1” + osobną szczepionką przeciwko WZW typu B oraz jedną szczepionką „6 w 1” tego samego producenta u dzieci, które w pierwszych dniach po urodzeniu otrzymały szczepienie przeciwko WZW typu B (sytuacja, z którą aktualnie mamy do czynienia w Polsce)
- interpretację wyników oceny immunogenności szczepionek utrudnia brak uzgodnionego kryterium serologicznego (wartość stężenia swoistych przeciwciał przeciwko określonemu antygenowi) korelującego z ochroną kliniczną przed zachorowaniem na krztusiec, choć uważa się, że istotną rolę w tym zakresie odgrywa odpowiedź immunologiczna wobec toksyny krztuścowej
- brak standaryzacji metod laboratoryjnych pomiaru swoistych przeciwciał przeciwko antygenom pałeczki krztuśca praktycznie uniemożliwia wiarygodne porównywanie wyników różnych badań immunogenności szczepionek różnych producentów w zakresie odpowiedzi przeciwkrztuścowej.
Wstępna i obarczona powyższymi zastrzeżeniami analiza nielicznych danych dotyczących immunogenności różnych schematów sekwencyjnych „hexa-penta-hexa” (w tym także dla szczepionek niezarejestrowanych w Polsce) wskazuje, że immunogenność szczepienia pierwotnego (pierwsze 3 dawki) w zasadzie jest zadowalająca w zakresie większości analizowanych antygenów zawartych w szczepionkach. Autorzy najnowszych (2017 r.) wytycznych ACIP dotyczących ogólnych zasad szczepień, powołując się na zasady rejestracji szczepionek przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) i preparaty dostępne w Stanach Zjednoczonych (m.in. niedostępne w Polsce szczepionki wysoce skojarzone zawierające 5 antygenów pałeczki krztuśca), dopuszczają w razie potrzeby takie zamienne stosowanie szczepionek bardziej i mniej skojarzonych, ale tylko jeśli są one produkowane przez tego samego producenta i według tej samej technologii (chodzi przede wszystkim o zachowanie jednakowego składu i technologii produkcji antygenów pałeczki krztuśca [p. Jak kontynuować cykl szczepienia, jeśli niemowlę otrzymało jako pierwszą dawkę szczepionkę 5-składnikową jednego producenta, a jako drugą preparat innego producenta? i Niemowlę rozpoczęło schemat szczepień szczepionką 5-składnikową. Jak kontynuować szczepienie, jeśli ten preparat jest obecnie niedostępny?]). Z kilku powodów wymienionych na wstępie (szczegóły – p. niżej) radzimy jednak tego typu kombinacje stosować wyłącznie jako wyjście awaryjne w szczególnych sytuacjach (np. brak odpowiednich preparatów, brak zgody rodziców na zakupienie odpowiedniej szczepionki itp.) lub w ramach obowiązującego, bezpłatnego PSO, jeśli taki schemat zostanie oficjalnie zalecony.
Infanrix-IPV+Hib i Infanrix hexa. Opisany w pytaniu schemat sekwencyjny „hexa-penta-hexa” dla szczepienia pierwotnego szczepionkami z rodziny Infanrix został oceniony pod kątem immunogenności i tolerancji/bezpieczeństwa (3 dawki w 2., 4. i 6. mż.) w 1 badaniu w Hiszpanii. Dzieci losowo zakwalifikowane do grupy szczepionej zgodnie ze schematem sekwencyjnym (106 niemowląt) otrzymały osobno szczepionkę przeciwko WZW typu B po urodzeniu oraz w 2. i 6. miesiącu życia (w sumie 3 dawki). Z kolei niemowlęta przydzielone losowo do grupy wyłącznie szczepionki „6 w 1” (Infanrix hexa; 113 dzieci) otrzymały 3 dawki szczepienia pierwotnego, ale już bez osobnej szczepionki przeciwko WZW typu B po urodzeniu.
O ile odsetek dzieci, które uzyskały po trzeciej dawce szczepionki ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko HBsAg (≥10 mIU/ml odpowiednio: 100% [95% CI: 96,6–100] i 96,5% [95% CI: 91,2–99]) i antygenowi Hib (PRP ≥0,15 µg/ml odpowiednio: 100% [95% CI: 96,6–100] i 99,1% [95% CI: 95,2–100]) był duży i nie różnił się istotnie w obu grupach, to odsetek zadowalających odpowiedzi (serokonwersja) wobec toksoidu krztuścowego był istotnie mniejszy w grupie „hexa-penta-hexa” niż w schemacie realizowanym w całości szczepionką „6 w 1” (odpowiednio: 94,2% [95% CI: 87,8–97,8] vs 100% [95% CI: 96,6–100]; różnica: 5,8% [95% CI: 2,3–12,1]).
Wszystkie oceniane schematy szczepienia były dobrze tolerowane i nie różniły się istotnie w zakresie ryzyka występowania odczynów poszczepiennych.
Schemat szczepienia sekwencyjnego „hexa-penta-hexa” nie figuruje w ChPL szczepionek z grupy Infanrix, a producent nigdy nie starał się o jego oficjalne zarejestrowanie.
Szczepionki Pentaxim i Hexacima. W najnowszej wersji ChPL szczepionki Hexacima (typu „6 w 1”) znajduje się następujący zapis: „W przypadku podania dawki szczepionki przeciwko WZW typu B po urodzeniu, jako kolejne dawki szczepienia pierwotnego u niemowląt można zastosować sekwencyjny schemat dla szczepionek sześciowalentnych/pięciowalentnych/sześciowalentnych zgodnie z oficjalnymi zaleceniami stosując szczepionkę Hexacima i pięciowalentą szczepionkę DTaP-IPV/Hib”. Zapis ten wprowadzono na podstawie wyników badania klinicznego przeprowadzonego w Hiszpanii, w którym niemowlęta (231 dzieci) zaszczepione przeciwko WZW typu B w pierwszych dniach po urodzeniu otrzymały schemat „hexa-penta-hexa” (w 2., 4. i 6. mż.), a następnie 189 z nich (82%) podano dawkę uzupełniającą szczepionki typu „5 w 1” (Pentaxim) w 18. miesiącu życia (12 mies. po podaniu trzeciej dawki szczepienia pierwotnego, zgodnie z rejestracją).
W odrębnym badaniu przeprowadzonym w Czechach i Niemczech (w każdym kraju oceniono po 231 dzieci), ale z zastosowaniem tych samych metod serologicznych, oceniano immunogenność schematu szczepienia realizowanego w całości jedną z dwóch odrębnych szczepionek tupu „6 w 1” (w jednej grupie zastosowano preparat Hexacima, a w drugiej Infanrix hexa). W tym przypadku niemowlęta nie otrzymały szczepionki przeciwko WZW typu B bezpośrednio po urodzeniu, a schemat szczepienia podstawowego obejmował 3 dawki szczepionki „6 w 1” (w 2., 3. i 4. mż.) i dawkę uzupełniającą (w 11.–15. mż.).
W chwili przygotowania niniejszego opracowania (październik 2017 r.) wyniki powyższych badań nie zostały jeszcze oficjalnie opublikowane (publikacja ma się ukazać w najbliższych miesiącach). Dane są jednak już dostępne w wersji „surowej” na stronach internetowych rejestru badań klinicznych EMA (www.clinicaltrialsregister.eu), co umożliwiło nam ich wstępną analizę i podsumowanie.
Odsetek dzieci, które uzyskały po trzeciej dawce szczepionki ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko HBsAg (≥10 mIU/ml) był podobny we wszystkich 3 grupach (odpowiednio: 98,9%, 97,2%, 98,6%), tak samo w przypadku zadowalającej odpowiedzi na antygen Hib po podaniu dawki uzupełniającej (PRP ≥0,15 µg/ml odpowiednio: 95,2%, 100%, 99,5%).
Natomiast o ile odsetek dzieci, które wytworzyły zadowalającą odpowiedź immunologiczną wobec toksoidu krztuścowego po podaniu 3 dawek szczepienia pierwotnego był podobny we wszystkich 3 grupach (100%), to średnie stężenie swoistych przeciwciał było istotnie mniejsze w grupie „hexa-penta-hexa” niż w schemacie realizowanym w całości szczepionkami „6 w 1” (średnia geometryczna odpowiednio: 99,9 [95% CI: 91,7–109]; 114 [95% CI: 106–123]; 133 [95% CI: 123–144]). Ponadto, przed podaniem dawki uzupełniającej swoiste przeciwciała przeciwko toksoidowi krztuścowemu w surowicy były nadal obecne u prawie 100% dzieci szczepionych tylko szczepionkami „6 w 1” i tylko u około 86% dzieci po schemacie sekwencyjnym „hexa-penta-hexa”, a średnie stężenie swoistych przeciwciał było 3–4-krotnie mniejsze w grupie „hexa-penta-hexa” niż u dzieci szczepionych tylko szczepionkami „6 w 1” (średnia geometryczna odpowiednio: 5,4 [95% CI: 4,66–6,35]; 16,1 [95% CI: 14,5–17,9]; 21,4 [95% CI: 19,2–23,8]). Po podaniu dawki uzupełniającej odsetek zadowalających odpowiedzi, jak też średnie stężenie swoistych przeciwciał przeciwko toksoidowi krztuścowemu były podobne w grupie schematu sekwencyjnego i w grupie dzieci szczepionych podstawowo wyłącznie preparatem Hexacima.
Wszystkie oceniane schematy szczepienia były dobrze tolerowane i nie różniły się istotnie w zakresie ryzyka występowania ciężkich odczynów poszczepiennych.
Podsumowanie i zalecenie. W przypadku opisanym w pytaniu bezpieczniej jest kontynuować całe szczepienie podstawowe (a przynajmniej pierwsze 3 dawki schematu pierwotnego) szczepionką „6 w 1”, która zapewni szybsze uzyskanie silniejszej i trwalszej odpowiedzi immunologicznej wobec antygenów krztuścowych. Warto o tym uprzedzić rodziców już w czasie pierwszej wizyty, aby brali to pod uwagę, wybierając preparat. W przypadku dawki uzupełniającej w 2. roku życia wyjątkowo dopuszcza się zmianę na szczepionkę „5 w 1” tego samego producenta (p. Jak kontynuować cykl szczepienia, jeśli niemowlę otrzymało jako pierwszą dawkę szczepionkę 5-składnikową jednego producenta, a jako drugą preparat innego producenta? i Niemowlę rozpoczęło schemat szczepień szczepionką 5-składnikową. Jak kontynuować szczepienie, jeśli ten preparat jest obecnie niedostępny?). Jeśli trzecią dawkę szczepionki „6 w 1” podano przed 6. miesiącem życia (np. w wieku 14–18 tyg.), to planując zastosowanie szczepionki „5 w 1” w 2. roku życia, warto rozważyć podanie jednej dodatkowej dawki nieskojarzonej szczepionki przeciwko WZW typu B po ukończeniu 6 miesięcy, co zapewnia znacznie większe stężenie swoistych przeciwciał anty-HBs (p. Szczepionka 6-składnikowa zamiast szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia?).
Dodatkowe dawki IPV i przeciwko WZW typu B ponad minimum wymagane do uodpornienia szczepionką nieskojarzoną, które dziecko otrzymuje podczas szczepienia preparatem „6 w 1”, są bezpieczne i nie zwiększają ryzyka odczynów poszczepiennych. W przypadku WZW typu B ich podanie może być nawet konieczne, gdy – chcąc jak najwcześniej optymalnie ochronić niemowlę przed krztuścem i Hib – szczepienie pierwotne (pierwsze 3 dawki) realizuje się szybko, kończąc je w 4.–5. miesiącu życia. W takim przypadku dodatkowa dawka szczepionki przeciwko WZW typu B podana po ukończeniu 6. miesiąca życia znamiennie zwiększa stężenie przeciwciał anty-HBs (p. Szczepionka 6-składnikowa zamiast szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia?).
Piśmiennictwo:
1. Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (red.): Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics, 20152. Kroger A.T., Duchin J., Vazquez M.: General best practice guidelines for immunization, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). www.cdc.gov (data cyt. 26.09.2017)
3. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 4 stycznia 2017 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2017. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z dnia 5 stycznia 2017 r., poz. 1. (p. www.mp.pl/szczepienia/programszczepien – przyp. red.)
4. WHO: Hepatitis B vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiol. Record., 2009; 84: 405–420
5. Pichichero M.E.: Impact of a birth dose of hepatitis B vaccine on the reactogenicity and immunogenicity of diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated poliovirus-Haemophilus influenzae type b combination vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21: 854–859
6. Tejedor J.C., Moro M., Ruiz-Contreras J. i wsp.: Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type B vaccine coadministered with two doses of a meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: 713–720
7. EU Clinical Trials Register: Booster effect and safety of a DTaP-IPV-Hib combined vaccine, with or without Hep B, in healthy subjects 11 to 18 months of age who received a hexava-lent or hexavalent/pentavalent combined vaccine during the primary series. www.clinicaltrialsregister.eu (data cyt. 27.10.2017 r.)
8. EU Clinical Trials Register: Immunogenicity and safety study of a hexavalent DTaP-IPV-HB-Hib combined vaccine in a 3-dose primary series in healthy infants in Europe. www.clinicaltrialsregister.eu (data cyt. 27.10.2017 r.)
9. Charakterystyka produktów leczniczych: Hexacima, Infanrix-IPV+Hib, Infanrix hexa, Pentaxim