Czy naprzemienne stosowanie szczepionek wysoce skojarzonych jest dopuszczalne?

Data utworzenia:  19.01.2016
Aktualizacja: 05.12.2017
dr n. med. Jacek Mrukowicz
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”, Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Jacek Wysocki
Katedra i Zakład Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Skróty: ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego, DTPa – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), HBsAg – antygen HBs, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko poliomyelitis, PSO – Program Szczepień Ochronnych, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Do pierwszego szczepienia przeciwko krztuścowi w 7.–8. tygodniu życia zastosowano szczepionkę „6 w 1” (DTPa-HBV-IPV-Hib). Czy można drugą dawkę zrealizować szczepionką „5 w 1” (DTPa-IPV-Hib), która jest trochę tańsza (a PSO nie przewiduje w tym wieku szczepienia przeciwko WZW typu B), a trzecią znów „6 w 1”? Czy takie naprzemienne stosowanie szczepionek wysoce skojarzonych „6 w 1” i „5 w 1” jest dopuszczalne?

Zgodnie z obowiązującymi zasadami, cały cykl szczepienia podstawowego najbezpieczniej wykonywać zgodnie ze schematem i według zasad przebadanych oraz zarejestrowanych dla jednej konkretnej szczepionki. Za takim podejściem w praktyce przemawia kilka argumentów:

  • na razie nie dysponujemy wynikami badań klinicznych, które pozwoliłyby ocenić skuteczność postępowania opisanego w pytaniu w profilaktyce zachorowań na krztusiec, a w aktualnej sytuacji epidemiologicznej w Polsce priorytetem jest jak najszybsze uzyskanie najskuteczniejszej ochrony przed krztuścem u najmłodszych niemowląt (możliwie szybkie podanie 3 dawek szczepienia pierwotnego i dawki uzupełniającej)
  • dane naukowe dotyczące immunogenności sekwencyjnych schematów „hexa-penta-hexa” dla zarejestrowanych i dostępnych w Polsce szczepionek wysoce skojarzonych są bardzo skąpe (p. niżej)
  • właściwie żadne z nielicznych badań immunogenności nie dostarczyło dokładnie odpowiedzi na pytanie dotyczące bezpośredniego porównania schematu sekwencyjnego „hexa-penta-hexa” z dwoma odrębnymi schematami szczepienia podstawowego (w 2., 4. i 6. mż.) tą samą szczepionką „5 w 1” + osobną szczepionką przeciwko WZW typu B oraz jedną szczepionką „6 w 1” tego samego producenta u dzieci, które w pierwszych dniach po urodzeniu otrzymały szczepienie przeciwko WZW typu B (sytuacja, z którą aktualnie mamy do czynienia w Polsce)
  • interpretację wyników oceny immunogenności szczepionek utrudnia brak uzgodnionego kryterium serologicznego (wartość stężenia swoistych przeciwciał przeciwko określonemu antygenowi) korelującego z ochroną kliniczną przed zachorowaniem na krztusiec, choć uważa się, że istotną rolę w tym zakresie odgrywa odpowiedź immunologiczna wobec toksyny krztuścowej
  • brak standaryzacji metod laboratoryjnych pomiaru swoistych przeciwciał przeciwko antygenom pałeczki krztuśca praktycznie uniemożliwia wiarygodne porównywanie wyników różnych badań immunogenności szczepionek różnych producentów w zakresie odpowiedzi przeciwkrztuścowej.

Wstępna i obarczona powyższymi zastrzeżeniami analiza nielicznych danych dotyczących immunogenności różnych schematów sekwencyjnych „hexa-penta-hexa” (w tym także dla szczepionek niezarejestrowanych w Polsce) wskazuje, że immunogenność szczepienia pierwotnego (pierwsze 3 dawki) w zasadzie jest zadowalająca w zakresie większości analizowanych antygenów zawartych w szczepionkach. Autorzy najnowszych (2017 r.) wytycznych ACIP dotyczących ogólnych zasad szczepień, powołując się na zasady rejestracji szczepionek przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) i preparaty dostępne w Stanach Zjednoczonych (m.in. niedostępne w Polsce szczepionki wysoce skojarzone zawierające 5 antygenów pałeczki krztuśca), dopuszczają w razie potrzeby takie zamienne stosowanie szczepionek bardziej i mniej skojarzonych, ale tylko jeśli są one produkowane przez tego samego producenta i według tej samej technologii (chodzi przede wszystkim o zachowanie jednakowego składu i technologii produkcji antygenów pałeczki krztuśca [p. Jak kontynuować cykl szczepienia, jeśli niemowlę otrzymało jako pierwszą dawkę szczepionkę 5-składnikową jednego producenta, a jako drugą preparat innego producenta?Niemowlę rozpoczęło schemat szczepień szczepionką 5-składnikową. Jak kontynuować szczepienie, jeśli ten preparat jest obecnie niedostępny?]). Z kilku powodów wymienionych na wstępie (szczegóły – p. niżej) radzimy jednak tego typu kombinacje stosować wyłącznie jako wyjście awaryjne w szczególnych sytuacjach (np. brak odpowiednich preparatów, brak zgody rodziców na zakupienie odpowiedniej szczepionki itp.) lub w ramach obowiązującego, bezpłatnego PSO, jeśli taki schemat zostanie oficjalnie zalecony.

Infanrix-IPV+Hib i Infanrix hexa. Opisany w pytaniu schemat sekwencyjny „hexa-penta-hexa” dla szczepienia pierwotnego szczepionkami z rodziny Infanrix został oceniony pod kątem immunogenności i tolerancji/bezpieczeństwa (3 dawki w 2., 4. i 6. mż.) w 1 badaniu w Hiszpanii. Dzieci losowo zakwalifikowane do grupy szczepionej zgodnie ze schematem sekwencyjnym (106 niemowląt) otrzymały osobno szczepionkę przeciwko WZW typu B po urodzeniu oraz w 2. i 6. miesiącu życia (w sumie 3 dawki). Z kolei niemowlęta przydzielone losowo do grupy wyłącznie szczepionki „6 w 1” (Infanrix hexa; 113 dzieci) otrzymały 3 dawki szczepienia pierwotnego, ale już bez osobnej szczepionki przeciwko WZW typu B po urodzeniu.

O ile odsetek dzieci, które uzyskały po trzeciej dawce szczepionki ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko HBsAg (≥10 mIU/ml odpowiednio: 100% [95% CI: 96,6–100] i 96,5% [95% CI: 91,2–99]) i antygenowi Hib (PRP ≥0,15 µg/ml odpowiednio: 100% [95% CI: 96,6–100] i 99,1% [95% CI: 95,2–100]) był duży i nie różnił się istotnie w obu grupach, to odsetek zadowalających odpowiedzi (serokonwersja) wobec toksoidu krztuścowego był istotnie mniejszy w grupie „hexa-penta-hexa” niż w schemacie realizowanym w całości szczepionką „6 w 1” (odpowiednio: 94,2% [95% CI: 87,8–97,8] vs 100% [95% CI: 96,6–100]; różnica: 5,8% [95% CI: 2,3–12,1]).

Wszystkie oceniane schematy szczepienia były dobrze tolerowane i nie różniły się istotnie w zakresie ryzyka występowania odczynów poszczepiennych.

Schemat szczepienia sekwencyjnego „hexa-penta-hexa” nie figuruje w ChPL szczepionek z grupy Infanrix, a producent nigdy nie starał się o jego oficjalne zarejestrowanie.

Szczepionki Pentaxim i Hexacima. W najnowszej wersji ChPL szczepionki Hexacima (typu „6 w 1”) znajduje się następujący zapis: „W przypadku podania dawki szczepionki przeciwko WZW typu B po urodzeniu, jako kolejne dawki szczepienia pierwotnego u niemowląt można zastosować sekwencyjny schemat dla szczepionek sześciowalentnych/pięciowalentnych/sześciowalentnych zgodnie z oficjalnymi zaleceniami stosując szczepionkę Hexacima i pięciowalentą szczepionkę DTaP-IPV/Hib”. Zapis ten wprowadzono na podstawie wyników badania klinicznego przeprowadzonego w Hiszpanii, w którym niemowlęta (231 dzieci) zaszczepione przeciwko WZW typu B w pierwszych dniach po urodzeniu otrzymały schemat „hexa-penta-hexa” (w 2., 4. i 6. mż.), a następnie 189 z nich (82%) podano dawkę uzupełniającą szczepionki typu „5 w 1” (Pentaxim) w 18. miesiącu życia (12 mies. po podaniu trzeciej dawki szczepienia pierwotnego, zgodnie z rejestracją).

W odrębnym badaniu przeprowadzonym w Czechach i Niemczech (w każdym kraju oceniono po 231 dzieci), ale z zastosowaniem tych samych metod serologicznych, oceniano immunogenność schematu szczepienia realizowanego w całości jedną z dwóch odrębnych szczepionek tupu „6 w 1” (w jednej grupie zastosowano preparat Hexacima, a w drugiej Infanrix hexa). W tym przypadku niemowlęta nie otrzymały szczepionki przeciwko WZW typu B bezpośrednio po urodzeniu, a schemat szczepienia podstawowego obejmował 3 dawki szczepionki „6 w 1” (w 2., 3. i 4. mż.) i dawkę uzupełniającą (w 11.–15. mż.).

W chwili przygotowania niniejszego opracowania (październik 2017 r.) wyniki powyższych badań nie zostały jeszcze oficjalnie opublikowane (publikacja ma się ukazać w najbliższych miesiącach). Dane są jednak już dostępne w wersji „surowej” na stronach internetowych rejestru badań klinicznych EMA (www.clinicaltrialsregister.eu), co umożliwiło nam ich wstępną analizę i podsumowanie.

Odsetek dzieci, które uzyskały po trzeciej dawce szczepionki ochronne stężenie swoistych przeciwciał przeciwko HBsAg (≥10 mIU/ml) był podobny we wszystkich 3 grupach (odpowiednio: 98,9%, 97,2%, 98,6%), tak samo w przypadku zadowalającej odpowiedzi na antygen Hib po podaniu dawki uzupełniającej (PRP ≥0,15 µg/ml odpowiednio: 95,2%, 100%, 99,5%).

Natomiast o ile odsetek dzieci, które wytworzyły zadowalającą odpowiedź immunologiczną wobec toksoidu krztuścowego po podaniu 3 dawek szczepienia pierwotnego był podobny we wszystkich 3 grupach (100%), to średnie stężenie swoistych przeciwciał było istotnie mniejsze w grupie „hexa-penta-hexa” niż w schemacie realizowanym w całości szczepionkami „6 w 1” (średnia geometryczna odpowiednio: 99,9 [95% CI: 91,7–109]; 114 [95% CI: 106–123]; 133 [95% CI: 123–144]). Ponadto, przed podaniem dawki uzupełniającej swoiste przeciwciała przeciwko toksoidowi krztuścowemu w surowicy były nadal obecne u prawie 100% dzieci szczepionych tylko szczepionkami „6 w 1” i tylko u około 86% dzieci po schemacie sekwencyjnym „hexa-penta-hexa”, a średnie stężenie swoistych przeciwciał było 3–4-krotnie mniejsze w grupie „hexa-penta-hexa” niż u dzieci szczepionych tylko szczepionkami „6 w 1” (średnia geometryczna odpowiednio: 5,4 [95% CI: 4,66–6,35]; 16,1 [95% CI: 14,5–17,9]; 21,4 [95% CI: 19,2–23,8]). Po podaniu dawki uzupełniającej odsetek zadowalających odpowiedzi, jak też średnie stężenie swoistych przeciwciał przeciwko toksoidowi krztuścowemu były podobne w grupie schematu sekwencyjnego i w grupie dzieci szczepionych podstawowo wyłącznie preparatem Hexacima.

Wszystkie oceniane schematy szczepienia były dobrze tolerowane i nie różniły się istotnie w zakresie ryzyka występowania ciężkich odczynów poszczepiennych.

Podsumowanie i zalecenie. W przypadku opisanym w pytaniu bezpieczniej jest kontynuować całe szczepienie podstawowe (a przynajmniej pierwsze 3 dawki schematu pierwotnego) szczepionką „6 w 1”, która zapewni szybsze uzyskanie silniejszej i trwalszej odpowiedzi immunologicznej wobec antygenów krztuścowych. Warto o tym uprzedzić rodziców już w czasie pierwszej wizyty, aby brali to pod uwagę, wybierając preparat. W przypadku dawki uzupełniającej w 2. roku życia wyjątkowo dopuszcza się zmianę na szczepionkę „5 w 1” tego samego producenta (p. Jak kontynuować cykl szczepienia, jeśli niemowlę otrzymało jako pierwszą dawkę szczepionkę 5-składnikową jednego producenta, a jako drugą preparat innego producenta?Niemowlę rozpoczęło schemat szczepień szczepionką 5-składnikową. Jak kontynuować szczepienie, jeśli ten preparat jest obecnie niedostępny?). Jeśli trzecią dawkę szczepionki „6 w 1” podano przed 6. miesiącem życia (np. w wieku 14–18 tyg.), to planując zastosowanie szczepionki „5 w 1” w 2. roku życia, warto rozważyć podanie jednej dodatkowej dawki nieskojarzonej szczepionki przeciwko WZW typu B po ukończeniu 6 miesięcy, co zapewnia znacznie większe stężenie swoistych przeciwciał anty-HBs (p. Szczepionka 6-składnikowa zamiast szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia?).

Dodatkowe dawki IPV i przeciwko WZW typu B ponad minimum wymagane do uodpornienia szczepionką nieskojarzoną, które dziecko otrzymuje podczas szczepienia preparatem „6 w 1”, są bezpieczne i nie zwiększają ryzyka odczynów poszczepiennych. W przypadku WZW typu B ich podanie może być nawet konieczne, gdy – chcąc jak najwcześniej optymalnie ochronić niemowlę przed krztuścem i Hib – szczepienie pierwotne (pierwsze 3 dawki) realizuje się szybko, kończąc je w 4.–5. miesiącu życia. W takim przypadku dodatkowa dawka szczepionki przeciwko WZW typu B podana po ukończeniu 6. miesiąca życia znamiennie zwiększa stężenie przeciwciał anty-HBs (p. Szczepionka 6-składnikowa zamiast szczepionki przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia?).

Piśmiennictwo:

1. Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (red.): Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics, 2015
2. Kroger A.T., Duchin J., Vazquez M.: General best practice guidelines for immunization, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). www.cdc.gov (data cyt. 26.09.2017)
3. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 4 stycznia 2017 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2017. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z dnia 5 stycznia 2017 r., poz. 1. (p. www.mp.pl/szczepienia/programszczepien – przyp. red.)
4. WHO: Hepatitis B vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiol. Record., 2009; 84: 405–420
5. Pichichero M.E.: Impact of a birth dose of hepatitis B vaccine on the reactogenicity and immunogenicity of diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated poliovirus-Haemophilus influenzae type b combination vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21: 854–859
6. Tejedor J.C., Moro M., Ruiz-Contreras J. i wsp.: Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type B vaccine coadministered with two doses of a meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: 713–720
7. EU Clinical Trials Register: Booster effect and safety of a DTaP-IPV-Hib combined vaccine, with or without Hep B, in healthy subjects 11 to 18 months of age who received a hexava-lent or hexavalent/pentavalent combined vaccine during the primary series. www.clinicaltrialsregister.eu (data cyt. 27.10.2017 r.)
8. EU Clinical Trials Register: Immunogenicity and safety study of a hexavalent DTaP-IPV-HB-Hib combined vaccine in a 3-dose primary series in healthy infants in Europe. www.clinicaltrialsregister.eu (data cyt. 27.10.2017 r.)
9. Charakterystyka produktów leczniczych: Hexacima, Infanrix-IPV+Hib, Infanrix hexa, Pentaxim
Wybrane treści dla pacjenta

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań