Jakie są wyniki badań z randomizacją (RCT) dotyczących skuteczności HPV-9 w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) ≥3 stopnia (CIN3+ [istotny klinicznie punkt końcowy, zmiany niższego stopnia często ustępują samoistnie]) wywołanej przez dodatkowe wysoko onkogenne genotypy (31, 33, 45, 52, 58) unikalne dla tej szczepionki?
Odpowiedzi na to pytanie dostarcza badanie V503-001 (NCT00543543) i 2 artykuły, w których opublikowano jego wyniki po krótszej i dłuższej obserwacji (Joura i wsp. oraz Huh i wsp. [p. tab.]). Oceniono w nim skuteczność HPV-9 w zapobieganiu m.in. zmianom przednowotworowym i nowotworowym szyjki macicy, pochwy i sromu wywołanym przez genotypy 31, 33, 45, 52 i 58 HPV u kobiet w wieku 16–26 lat. Badaniem objęto bardzo dużą populację, bo aż >14 000 dziewcząt i młodych kobiet. Grupę kontrolną stanowiły dziewczęta zaszczepione szczepionką 4-walentną. Oszacowano, że skuteczność HPV-9, w porównaniu z HPV-4, w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia szyjki macicy, pochwy lub sromu wywołanej przez genotypy: 31, 33, 45, 52 i 58 wyniosła niemal 97% (p. tab.). Był to jednak złożony punkt końcowy (obejmował przypadki CIN 2 lub 3 stopnia [CIN2/3], śródnabłonkowej neoplazji pochwy 2 lub 3 stopnia [VAIN2/3], śródnabłonkowej neoplazji sromu 2 lub 3 stopnia [VIN2/3], raka gruczołowego in situ [AIS], raka szyjki macicy, pochwy i sromu). Nie wiemy zatem, jaki odsetek wszystkich przypadków stanowiły konkretnie CIN3+, a jaki zmiany niższego stopnia (CIN2). Dysponujemy również wynikami 2 wtórnych analiz danych z opisanego RCT – z uwzględnieniem historycznej grupy kontrolnej z placebo z RCT dotyczącego szczepionki HPV-4 (Giuliano i wsp.) oraz analizy danych dla populacji Ameryki Łacińskiej uczestniczącej w RCT, w którym oceniono HPV-9 (Ruiz-Sternberg i wsp.). W obu publikacjach analizowano podobne złożone punkty końcowe, przy czym podjęto również próbę oceny skuteczności HPV-9 wobec poszczególnych genotypów wirusa (p. tab.).
| Tabela. Badania z randomizacją, w których oceniono skuteczność HPV-9 w zapobieganiu zmianom śródnabłonkowym dużego stopnia szyjki macicy, pochwy i sromu wywołanym genotypami 31, 33, 45, 52 i 58 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Autor, rok publikacji | Metodyka | Populacja | Interwencja/kontrola | Oceniane punkty końcowe i skuteczność HPV-9 |
| Joura i wsp., 2015 | RCT, okres obserwacji do 54. mies. | 14 215 zdrowych kobiet w wieku 16–26 lat | – 3 dawki HPV-9 w schemacie 0, 2, 6 mies., 7106 kobiet – 3 dawki HPV-4 w schemacie 0, 2, 6 mies., 7109 kobiet | złożone punkty końcowe: – CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, rak szyjki macicy, pochwy i sromu wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 96,7% (95% CI: 80,9–99,8) – CIN2/3, AIS, rak szyjki macicy wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 96,3% (95% CI: 79,5–99,8) |
| Huh i wsp., 2017 | RCT, mediana czasu obserwacji: 4 lata (zakres: 0–6 lat) | 14 215 zdrowych kobiet w wieku 16–26 lat | – 3 dawki HPV-9 w schemacie 0, 2, 6 mies., 7106 kobiet – 3 dawki HPV-4 w schemacie 0, 2, 6 mies. – 7109 kobiet | złożone punkty końcowe: – CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, rak szyjki macicy, pochwy i sromu wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 97,4% (95% CI: 85–99,9) – CIN2/3, AIS, rak szyjki macicy wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 97,1% (95% CI: 83,5–99,9) |
| Giuliano i wsp., 2019a | RCT z historyczną grupą kontrolną (placebo), mediana czasu obserwacji: 4 lata (zakres: 0–6 lat) | 10 252 zdrowych kobiet w wieku 16–26 lat | – 3 dawki HPV-9 w schemacie 0, 2, 6 mies., 4365 kobiet – placebo, 5887 kobiet | złożone punkty końcowe: – CIN2/3, AIS, rak szyjki macicy wywołane przez genotypy HPV unikalne dla HPV-9; skuteczność wobec genotypu 31: 92,2% (95% CI: 71,1–98,7), wobec genotypu 33: 100% (95% CI: 71,9–100), wobec genotypu 45: 100% (95% CI: od -113,3 do 100), wobec genotypu 52: 100% (95% CI: 85,1–100), wobec genotypu 58: 100% (95% CI: 81,1–100) – VAIN2/3, VIN2/3, pochwy i sromu wywołane przez genotypy unikalne dla HPV-9; skuteczność wobec genotypu 31: 100% (95% CI: od -24,1 do 100), wobec genotypu 58: 100% (95% CI: od -331,1 do 100) (z powodu bardzo małej liczby przypadków lub ich braku w obu grupach ocena skuteczności wobec poszczególnych genotypów HPV nie była możliwa lub była nieprecyzyjna) |
| Ruiz-Sternberg i wsp., 2017b | RCT, wtórna analiza danych dla populacji Ameryki Łacińskiej, okres obserwacji do 54. mies. | 4744 zdrowe kobiety w wieku 16–26 lat | – 3 dawki HPV-9 w schemacie 0, 2, 6 mies., 2372 kobiety – 3 dawki HPV-4 w schemacie 0, 2, 6 mies., 2372 kobiety | złożony punkt końcowy: – CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, rak szyjki macicy, pochwy i sromu wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 92,3% (95% CI: 54,4–99,6) – CIN2/3, AIS, rak szyjki macicy wywołane przez HPV genotypu: 31, 33, 45, 52, 58; skuteczność: 90,9% (95% CI: 46,4–99,6) |
| a Wtórna analiza danych z RCT dotyczących skuteczności HPV-9 z wykorzystaniem historycznej grypy kontrolnej z badania, w którym oceniano HPV-4. b Wtórna analiza danych dla populacji Ameryki Łacińskiej uczestniczącej w RCT, w którym oceniono skuteczność HPV-9. AIS – rak gruczołowy in situ, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, CIN2 – CIN drugiego stopnia, CIN3 – CIN trzeciego stopnia, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu, VIN2 – VIN średniego stopnia, VIN3 – VIN dużego stopnia, VAIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VAIN2 – VAIN średniego stopnia, VAIN3 – VAIN dużego stopnia | ||||
Warto zauważyć, że w RCT skuteczność HPV-9 porównano ze skutecznością HPV-4, ponieważ utworzenie grupy otrzymującej placebo uznano za nieetyczne. Wiadomo bowiem, że wszystkie dostępne szczepionki są niezwykle skuteczne w profilaktyce chorób nowotworowych wywołanych przez HPV (badania z placebo w grupie kontrolnej były możliwe zanim udowodniono skuteczność szczepionek). Za 70–80% wszystkich przypadków nowotworów o etiologii HPV odpowiadają dwa genotypy: 16 i 18, które uwzględniono we wszystkich dostępnych preparatach. Dodatkowo, szczepionki 2- i 4-walentne mogą w pewnym stopniu chronić także przed innymi genotypami wirusa na zasadzie odporności krzyżowej. Można zatem przypuszczać, że gdyby skuteczność HPV-9 porównano z placebo, a nie z HPV-4, to jej skuteczność byłaby jeszcze większa.
Piśmiennictwo:
1. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E. i wsp.: A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J., Med. 2015; 372 (8): 711–7232. Huh W.K., Joura E.A., Giuliano A.R. i wsp.: Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16–26 years: a randomised, double-blind trial. Lancet, 2017; 390 (10108): 2143–2159
3. Giuliano A.R., Joura E.A., Garland S.M. i wsp.: Nine-valent HPV vaccine efficacy against related diseases and definitive therapy: comparison with historic placebo population. Gynecol. Oncol., 2019; 154 (1): 110–117
4. Ruiz-Sternberg Á.M., Moreira E.D. Jr, Restrepo J.A. i wsp.: Efficacy, immunogenicity, and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine in Latin American girls, boys, and young women. Papillomavirus Res., 2018; 5: 63–74
5. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update). The Weekly Epidemiological Record, 2022; 50 (97): 645–672
6. Harper D.M., DeMars L.R.: HPV vaccines – a review of the first decade. Gynecol. Oncol., 2017; 146 (1): 196–204
7. Falcaro M., Castanon A., Ndlela B. i wsp.: The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. Lancet, 2021; 398 (10316): 2084–2092
8. FUTURE II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N. Engl. J. Med., 2007; 356 (19): 1915–1927
9. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M. i wsp.: Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet, 2007; 369 (9574): 1693–1702
