Co wiemy o immunogenności, tolerancji i bezpieczeństwie trzeciej dawki (przypominającej) szczepionki Comirnaty (Pfizer/BioNTech) u dorosłych?

Immunogenność, tolerancję i bezpieczeństwo dawki przypominającej (trzeciej) szczepionki Comirnaty oceniono wstępnie w podgrupie 23 osób w wieku 15–55 lat (n = 11) i 65–85 lat (n = 12) uczestniczących w badaniu z randomizacją (RCT) fazy I oraz 312 osób w wieku 18–55 lat uczestniczących w RCT fazy II/III, którzy otrzymali wcześniej 2 dawki szczepienia podstawowego. Uczestnikom badania fazy I dawkę przypominającą podawano zazwyczaj 8 miesięcy (zakres: 7–9 mies.) po dawce drugiej, natomiast uczestnikom badania fazy II/III zazwyczaj 6–8 miesięcy (zakres: 4,8–8 mies.) po niej.

Trzecia dawka Comirnaty silnie wzbudzała anamnestyczną humoralną odpowiedź immunologiczną. U uczestników badania I fazy wykazano, że miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki średnia geometryczna miana (GMT) swoistych przeciwciał neutralizujących wariant wzorcowy SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 wyizolowany w styczniu 2020 r. w Stanach Zjednoczonych) była 5-krotnie większa u osób w wieku 18–55 lat oraz 7-krotnie większa u osób w wieku 65–85 lat niż miesiąc po podaniu dawki drugiej. Zwiększenie GMT swoistych przeciwciał neutralizujących miesiąc po podaniu trzeciej dawki obserwowano również wobec wariantów budzących obawę – Beta (B.1.351) oraz Delta (B.1.617.2), odpowiednio 15-krotnie u osób w wieku 18–55 lat i 20-krotnie u osób w 65–85 lat oraz 5-krotnie u osób w wieku 18–55 lat i 12-krotnie u osób w 65–85 lat. Dodatkowo w okresie od 7 dni do miesiąca po podaniu trzeciej dawki szczepionki GMT swoistych przeciwciał neutralizujących wobec wariantu wzorcowego, wariantu Beta oraz Delta zwiększała się, podczas gdy w tym samym okresie po podaniu drugiej dawki się zmniejszała. Podanie trzeciej dawki Comirnaty zmniejszyło również różnicę między GMT swoistych przeciwciał neutralizujących wymienione wyżej trzy warianty.

U uczestników badania II/III fazy oceniono immunogenność trzeciej dawki Comirnaty tylko wobec wariantu wzorcowego, a dane uzyskano od 234 osób bez wykładników zakażenia SARS-CoV-2 do miesiąca po podaniu trzeciej dawki. Wykazano, że GMT swoistych przeciwciał neutralizujących miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki zwiększyła się 3-krotnie w porównaniu z GMT obserwowaną miesiąc po podaniu drugiej dawki. Podobnie jak w badaniu fazy I wykazano, że w okresie od 7 dni do miesiąca po podaniu trzeciej dawki szczepionki stężenie swoistych przeciwciał neutralizujących zwiększyło się (14-krotnie do 7 dni oraz 17-krotnie do miesiąca po trzeciej dawce), podczas gdy w tym samym okresie po podaniu drugiej dawki GMT swoistych przeciwciał się zmniejszało. Po podaniu trzeciej dawki szczepionki zwiększył się również odsetek osób, u których obserwowano odpowiedź serologiczną (≥4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał neutralizujących w porównaniu z okresem wyjściowym). Po 7 dniach od podania trzeciej dawki odpowiedź serologiczną obserwowano u 98% osób, a do miesiąca po szczepieniu odsetek ten zwiększył się do 99,5%. Natomiast po 7 dniach od podania drugiej dawki szczepionki odpowiedź serologiczną obserwowano u 98% osób, ale do miesiąca po szczepieniu odsetek ten zmniejszył się do 77%.

Trzecia dawka Comirnaty była dobrze tolerowana i bezpieczna w badaniach I lub II/III fazy. Zdefiniowane wcześniej miejscowe i ogólnoustrojowe NOP oceniano w okresie do 7 dni po podaniu dawki przypominającej. Natomiast zdarzenia niepożądane spontanicznie zgłaszane przez uczestników badania oraz ciężkie zdarzenia niepożądane oceniano odpowiednio do 1 lub 6 miesięcy po podaniu trzeciej dawki.

Wśród uczestników badania I fazy w wieku 18–55 lat po podaniu trzeciej dawki obserwowano typowe dla Comirnaty, opisywane wcześniej NOP, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Reakcje miejscowe zgłaszano z podobną częstością jak po drugiej dawce (82%) i rzadziej niż po dawce pierwszej (91%). Ogólnoustrojowe NOP (ból głowy, dreszcze, ból mięśni) częściej zgłaszano po trzeciej (91%) i po drugiej (100%) dawce niż po pierwszej (73%). Najczęściej miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie. Gorączkę zgłaszano rzadko, ale częściej po dawce trzeciej niż po drugiej lub pierwszej. U osób w wieku 65–85 lat jedyną reakcją miejscową był ból w miejscu wstrzyknięcia, który występował z podobną częstością jak po dawce drugiej (67%), a rzadziej niż po pierwszej (75%). Ogólnoustrojowe NOP (zmęczenie, ból głowy, dreszcze, ból mięśni lub stawów) częściej zgłaszano po dawce trzeciej (67%) niż po drugiej (58%) lub pierwszej (25%). Podobnie jak po szczepieniu pierwotnym, miejscowe i ogólnoustrojowe NOP rzadziej obserwowano u osób starszych niż u młodszych. Do miesiąca po trzeciej dawce uczestnicy nie zgłosili żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego.

Częstość i nasilenie miejscowych oraz ogólnoustrojowych NOP po podaniu trzeciej dawki u uczestników badania fazy II/III było podobne do obserwowanego w tym badaniu u osób w wieku 16–55 lat po podaniu drugiej dawki (tab.). Najczęstszymi miejscowymi NOP były: ból, zaczerwienienie oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Objawy najczęściej pojawiały się w pierwszej lub drugiej dobie po szczepieniu i ustępowały w ciągu 1–2 dni. U 2 osób obserwowano nasilone reakcje miejscowe, tj. ból (1 osoba) lub obrzęk (1 osoba). Najczęstszymi ogólnoustrojowymi NOP były: zmęczenie, ból głowy, ból mięśni, dreszcze i ból stawów, głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu; najczęściej pojawiały się w okresie od 2. do 4. doby po szczepieniu i ustępowały w ciągu 1–2 dni. Ogólnoustrojowe NOP ograniczające codzienną aktywność zgłaszano rzadko. Nie zgłoszono żadnego miejscowego i ogólnoustrojowego NOP zagrażającego życiu. W okresie do miesiąca po podaniu trzeciej dawki ≥1 zdarzenie niepożądane prawdopodobnie związane ze szczepionką zgłosiło 7,8% uczestników, najczęściej powiększenie okolicznych węzłów chłonnych (5,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Nie zgłoszono również żadnego zdarzenia niepożądanego objętego szczególnym monitorowaniem (tj. reakcji anafilaktycznej, porażenia nerwu twarzowego typu Bella, zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia).

Dysponujemy również pierwszymi, wstępnymi danymi z populacyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem trzeciej dawki Comirnaty w Stanach Zjednoczonych zbieranymi w ramach systemów VAERS (system biernego zgłaszania podejrzenia NOP) i V-safe (system czynnego nadzoru nad NOP tylko po szczepieniu przeciwko COVID-19; nadzór czynny charakteryzuje większa dokładność i wiarygodność), które przedstawiono na spotkaniu amerykańskiego Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) 27 września br.

Do 17 września 2021 roku do systemu VAERS wpłynęły 1243 zgłoszenia podejrzenia NOP po podaniu trzeciej dawki Comirnaty (w tym okresie dawkę przypominającą otrzymało w Stanach Zjednoczonych >2,2 mln osób). Najczęściej zgłaszano gorączkę, ból głowy i zmęczenie, zazwyczaj o łagodnym nasileniu (95%). Natomiast w okresie od 12 sierpnia do 19 września do systemu V-safe dane dotyczące tolerancji trzeciej dawki Comirnaty w ciągu 7 dni po szczepieniu zgłosiło 11 209 osób w wieku ≥18 lat. Czas od podania drugiej dawki do dawki trzeciej wynosił przeciętnie 183 dni (mediana; przedział międzyćwiartkowy: 157–209 dni). Najczęściej zgłaszanymi NOP były: ból, obrzęk i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, a także zmęczenie, ból mięśni, ból głowy, gorączka, ból stawów, dreszcze i nudności. Zazwyczaj występowały one na drugi dzień po szczepieniu. Częstość miejscowych odczynów po trzeciej dawce była nieco większa niż po drugiej (74,1 vs 71,7%), a ogólnoustrojowych nieco mniejsza (69,2 vs 71,7%). Natomiast ich nasilenie było podobne do obserwowanego po podaniu drugiej lub pierwszej dawki. Spośród osób, które zgłosiły ból w miejscu wstrzyknięcia, 51,4% określiło go jako łagodny, 41,9% jako umiarkowany, a 6,7% jako silny, utrudniający lub uniemożliwiający normalną codzienną aktywność. >25% szczepionych trzecią dawką Comirnaty zgłosiło miejscowy lub ogólnoustrojowy NOP, który utrudniał lub uniemożliwiał codzienną aktywność (22,1%), był powodem absencji w pracy (9%) lub konsultacji z lekarzem (1,5%, w tym teleporada – 0,7%, wizyta w poradni – 0,6%, pomoc na SOR lub hospitalizacja – 0,3%). Nie zgłoszono żadnych nowych, niepokojący zdarzeń w okresie do 7 dni po szczepieniu. NOP – zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe – zgłaszano istotnie częściej, jeśli u osób szczepionych wcześniej 2 dawkami Comirnaty trzecią dawkę realizowano preparatem Spikevax (Moderna).

Przedstawione dane z nadzoru mogą nie odzwierciedlać tolerancji trzeciej dawki Comirnaty w populacji ogólnej, ponieważ w pierwszym okresie podawania dodatkowej dawki Comirnaty w Stanach Zjednoczonych – zgodnie z zaleceniem Centers for Disease Control and Prevention (CDC) i ACIP – szczepieniami objęto osoby z niedoborami odporności. Eksperci ACIP zaznaczyli także, że choć wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa trzeciej dawki szczepionek mRNA są uspokajające, to ich liczba jest na razie zbyt mała, aby ocenić ryzyko rzadszych zdarzeń niepożądanych po trzeciej dawce, takich jak zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia.