Jak realizować szczepienia u 59-letniego mężczyzny leczonego metotreksatem i rytuksymabem z powodu RZS?

Skróty: KZM – odkleszczowe zapalenie mózgu, RZS – reumatoidalne zapalenie stawów, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

59-letni pacjent chory na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) ze znacznym niedoborem odporności. Przyjmuje metotreksat w dawce 15 mg (mc. ok. 64 kg) oraz rytuksymab (kolejne 2 wlewy zaplanowano za ok. 2 mies.). Deklaruje bardzo częste ukłucia przez kleszcze i chce się zaszczepić przeciwko odkleszczowemu zapaleniu mózgu (KZM). W Charakterystyce Produktu Leczniczego FSME Immun jest napisane, że w takiej sytuacji 4 tygodnie po podaniu drugiej dawki można oznaczyć stężenie swoistych przeciwciał w celu oceny odpowiedzi na szczepienie i w razie braku serokonwersji podać dodatkową dawkę. Czy rzeczywiście takie postępowanie jest uzasadnione? Jakie oznaczenie wykonać (test ilościowy IgG?) i jak postąpić w zależności od otrzymanego wyniku? Jakie inne szczepienia zaproponować pacjentowi i jak zaplanować ich realizację?

Osoby w immunosupresji generalnie wytwarzają słabszą odpowiedź immunologiczną na szczepienia. W badaniu klinicznym porównano odpowiedź immunologiczną na szczepienie przeciwko KZM w grupie pacjentów z chorobami reumatologicznymi i grupie kontrolnej bez immunosupresji. W grupie chorych reumatologicznie, którzy otrzymywali metotreksat i inhibitory TNF, wykazano wyraźnie słabszą odpowiedź poszczepienną. Pacjent opisany w pytaniu poza metrotreksatem otrzymuje rytuksymab – lek biologiczny (przeciwciało przeciwko limfocytom B), który w największym stopniu upośledza odpowiedź typu humoralnego, dlatego należy się spodziewać niedostatecznej odpowiedzi na szczepienie. Co zatem zaproponować pacjentowi? Biorąc pod uwagę narażenie i typ szczepionki (inaktywowana), pacjent kwalifikuje się do pilnego szczepienia, choć – jak wspomniano – trudno oczekiwać jego pełnej skuteczności. Skąd zatem zalecenie szczepień? Po pierwsze, poza odpornością typu humoralnego można mieć nadzieję na wytworzenie odporności typu komórkowego. Po drugie, jakakolwiek odporność jest lepsza niż żadna, a zawsze jest nadzieja na odpowiedź – wyniki badań dotyczących innych szczepionek (np. przeciwko grypie lub tężcowi) wskazują, że ≥20% pacjentów wytwarza zadowalającą odpowiedź na szczepienie mimo terapii immunosupresyjnej.

Jeśli chodzi o szczepienie przeciwko KZM, pierwszą dawkę należy podać jak najszybciej, a drugą po upływie 4–6 tygodni, koniecznie 2–4 tygodni przed kolejnym wlewem rytuksymabu. Do czynników zmniejszających odpowiedź na szczepienie należy też wiek ≥60 lat. Opisany pacjent jest blisko tej grupy wiekowej, zatem tym bardziej liczy się czas. Moim zdaniem oznaczenie miana swoistych przeciwciał po podaniu drugiej dawki szczepionki niewiele wniesie, ponieważ nie zmieni dalszego postępowania, nie ma jednak przeszkód, aby je wykonać, choć są pewne „ale”. Spodziewamy się słabej odpowiedzi i taka pewnie będzie, aczkolwiek, jak wspomniałem, badania dotyczące innych szczepionek wskazują, że 20–40% pacjentów w immunosupresji odpowiada na nie zadowalająco. Oznaczenie miana przeciwciał wiąże się z dodatkowymi kosztami dla pacjenta, a wynik może być dostępny za około 20 dni. Dla pacjenta priorytetem jest leczenie choroby podstawowej, dlatego nie zrezygnuje on ani nie opóźni podania rytuksymabu, do czego też bym go nie nakłaniał. Z kolei szczepienie wykonane zbyt wcześnie po podaniu rytuksymabu prawdopodobnie będzie mało skuteczne (wg Baker i wsp. okno do szczepienia otwiera się dopiero po ok. 40 tyg., a wg innych źródeł po 5–6 mies.). Do pełnej oceny brakuje informacji, kiedy pacjent otrzymał ostatnią dawkę leku biologicznego.

Pacjentowi należy zatem wyjaśnić, że szczepienie prawdopodobnie będzie go chronić w niepełny sposób, dlatego powinien dodatkowo stosować nieswoiste metody profilaktyki, tzn. unikać narażenia na kleszcze, a także stosować repelenty i odpowiednią odzież ochronną. Trzecią dawkę szczepionki przeciwko KZM najlepiej podać ≥5–6 miesięcy po podaniu rytuksymabu i ≥2–4 tygodni przed podaniem jego kolejnej dawki. Mamy jednak dowody, że pacjenci leczeni rytuksymabem (lub pokrewnym okrelizumabem) mogą wytworzyć zadowalającą odpowiedzieć na szczepienie przeciwko grypie. Z tego powodu zaleca się, aby pacjenci kontynuowali szczepienia przeciwko grypie podczas leczenia i co roku otrzymywali 2 dawki szczepionki odpowiedniej dla wieku w odstępie ≥4 tygodni (niezależnie od wieku lub historii szczepień). Z dużym prawdopodobieństwem podobnie zachowa się odpowiedź immunologiczna na szczepionkę przeciwko KZM. Ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiej choroby, jaką jest KZM i jego powikłania, które zdecydowanie przewyższają ryzyko niewytworzenia odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę, można rozważyć szczepienie przeciwko KZM także podczas leczenia rytuksymabem.

Jeśli chodzi o pozostałe szczepienia zalecane chorym na RZS dodatkowo poddanym terapii immunosupresyjnej powodującej deplecję limfocytów B, warto wiedzieć, że chorzy z tej grupy są znacznie bardziej podatni na zakażenia przenoszone drogą kropelkową w środowisku pozaszpitalnym i szpitalnym oraz reaktywację latentnego zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca, a ze względu na znacznie częstsze wizyty w placówkach medycznych (konsultacje lekarskie, hospitalizacje) są narażeni na zakażenia przenoszone drogą krwiopochodną (w tym wirusowe zapalenie wątroby [WZW] typu B). W związku z tym ta grupa pacjentów odniesie korzyść ze szczepienia przeciwko grypie, COVID-19, wirusowi syncytium nabłonka oddechowego (RSV [zalecane od ukończenia 60. rż.]), błonicy, tężcowi, i krztuścowi (wskazana pojedyncza dawka Tdap co 5–10 lat), pneumokokom (pojedyncza dawka 20-walentnej szczepionki skoniugowanej [PCV-20] albo 1 dawka 13-walentnej szczepionki skoniugowanej [PCV-13] + 1 dawka 23-walentnej szczepionki polisacharydowej [PPSV-23] po 8 tyg.), meningokokom (grupy B + grupy A, C, W, Y), WZW typu B (o ile nie byli wcześniej szczepieni), ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV [wskazania podobne jak w ogólnej populacji]) oraz półpaścowi. Chorzy na choroby reumatologiczne mają o tyle łatwiej, że European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) – ogólnoeuropejska organizacja wspierająca wiele działań w obszarze szeroko rozumianej reumatologii – wydała specjalne wytyczne dotyczące szczepień ochronnych w tej grupie (p. Jak szczepić dorosłych chorych na autoimmunologiczne zapalne choroby reumatyczne? – przyp. red.). Zgodnie z tymi zaleceniami u chorych na autoimmunizacyjne zapalne choroby reumatyczne (AZChR) należy:

• silnie rozważyć szczepienie przeciwko grypie (u większości)
• silnie rozważyć szczepienie przeciwko pneumokokom (u większości)
• zlecić szczepienie przeciwko tężcowi (podobnie jak w ogólnej populacji); uodpornienie bierne należy rozważyć u chorych otrzymujących terapię powodującą deplecję komórek B
• zlecić szczepienie przeciwko WZW typu A i B, jeżeli należą do grup ryzyka (w szczególnych sytuacjach należy rozważyć podanie dawek przypominających i profilaktykę bierną)
• rozważyć szczepienie przeciwko półpaścowi w grupie dużego ryzyka (uwaga: eksperci EULAR odnoszą się do stosowania „żywej” szczepionki przeciwko półpaścowi; w Polsce dostępna jest szczepionka rekombinowana, która nie zawiera zdolnych do replikacji wirusów – zgodnie z zaleceniami American College of Reumatology z 2022 r. szczepienie tym preparatem jest silnie zalecane pacjentom z chorobami reumatycznymi [p. Jak szczepić chorych na choroby reumatyczne i mięśniowo-szkieletowe? – przyp. red.])
• unikać szczepienia przeciwko żółtej gorączce (preparat „żywy”)
• zlecić szczepienie przeciwko HPV (zgodnie z zaleceniami dla ogólnej populacji)
• zaszczepić immunokompetentnych domowników pacjentów z AZChR zgodnie z obowiązującym w danym kraju programem szczepień (p. Program Szczepień Ochronnych na 2024 rok dla dzieci i dorosłych – przyp. red.)
• unikać szczepionek „żywych” w pierwszych miesiącach życia dzieci, których matki otrzymywały leki biologiczne w drugiej połowie ciąży.

Pacjentom, którzy mogą sobie pozwolić na taki wydatek, i ostatnią dawkę rytuksymabu przyjęli ≥6 miesięcy temu, silnie zalecam szeroką ochronę za pomocą szczepionek przeciwko: grypie (optymalnie 2 dawki w odstępie 4 tyg. i odstawienie 2 dawek metotreksatu po szczepieniu), COVID-19, RSV (1 dawka) i PCV-20 (1 dawka, co ułatwi realizację uodpornienia przeciwko pneumokokom), ponieważ są obarczeni dużym ryzykiem zakażeń przenoszonych drogą kropelkową. W dalszej kolejności zalecam podanie dawki przypominającej Tdap, szczepionki rekombinowanej („nieżywej”) przeciwko półpaścowi (2 dawki w odstępie co najmniej miesiąca [skrócony schemat jest dopuszczalny u pacjentów z niedoborem odporności, którzy wymagają szybkiego uodpornienia]), WZW typu B (o ile pacjent nie był szczepiony wcześniej), meningokokom grupy B (2 dawki w odstępie ≥4 tyg.) oraz grupy A, C, W i Y (1 dawka). Jeśli jednak od podania rytuksymabu upłynęło mniej czasu, zdecydowanie zalecam szczepienie przeciwko grypie i COVID-19, które stanowią duże zagrożenie dla chorych w immunosupresji, a dodatkowo są dla pacjenta bezpłatne i ich dawki będzie można w przyszłości powtórzyć. Wspomnę, że wszystkie wymienione szczepionki należą do kategorii „nieżywych”, można je podawać w dowolnych odstępach czasu, również na jednej wizycie (w różne okolice anatomiczne lub w odległości ≥2,5 cm [p. Jak podawać dorosłym kilka szczepionek na jednej wizycie? – przyp. red.).

Podsumowując, odpowiedź immunologiczna pacjenta leczonego rytuksymabem i metotreksatem na szczepienie przeciwko KZM prawdopodobnie będzie niezadawalająca. Nie ma konieczności jej oceny poprzez oznaczenie stężenia swoistych przeciwciał, ponieważ nie zmieni to postępowania (choć wskaże, jak pacjent odpowiada na szczepienia, co może być pomocne przy planowaniu innych szczepień). Pacjentowi należy wyjaśnić, że szczepienie prawdopodobnie będzie go chronić w niedostatecznym stopniu, dlatego powinien unikać terenów, na których występują kleszcze, a także stosować repelenty i odpowiednią odzież. Zalecenia dotyczące pozostałych szczepień zależą od stanu odporności pacjenta i historii szczepień (p. wyżej).