Dorosły pacjent chory na atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) został zakwalifikowany do leczenia ekulizumabem w ramach programu lekowego. Jaki jest mechanizm działania tego leku i czy taki pacjent szczególnie wymaga jakichś szczepień ochronnych?
Ekulizumab, humanizowane monoklonalne przeciwciało IgG2/4k, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. Ma on wysokie powinowactwo do białka C5 dopełniacza – wiążąc się z nim, hamuje jego rozkład na C5a i C5b, i zapobiega wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9.
Ze względu na mechanizm działania przyjmowanie tego leku zwiększa podatność na zakażenie Neisseria meningitidis – szacuje się, że ryzyko inwazyjnej choroby meningokokowej (IChM) u pacjentów leczonych ekulizumabem może być nawet 2000 razy większe niż w populacji ogólnej (grupy ryzyka IChM – p. ramka). Dlatego jednym z przeciwwskazań do stosowania ekulizumabu jest brak aktualnego szczepienia przeciwko meningokokom (zgodnie z realizowanym w Polsce programem leczenia aHUS szczepienie przeciwko meningokokom jest obowiązkowe w tej grupie).
Ramka. Grupy ryzyka inwazyjnej choroby meningokokoweja
Do grup ryzyka zakażeń meningokokowych należą:
- osoby z niedoborem składowych układu dopełniacza (np. C3, C5–C9, properdyny, czynnika H, czynnika D), w tym przyjmujące ekulizumab lub rawulizumab (przeciwciała monoklonalne blokujące aktywację składowej C5)
- osoby z anatomiczną lub czynnościową asplenią
- osoby z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
- osoby zakażone HIV
- pracownicy laboratoriów narażeni na kontakt z Neisseria meningitidis
- osoby przebywające w zbiorowiskach (przedszkola, żłobki, domy dziecka, domy studenckie, koszary itp.).
a Opracowano na podstawie 1. pozycji piśmiennictwa.
Według wytycznych szczepienie należy wykonać ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podając szczepionkę przeciwko meningokokom grupy A, C, W i Y (MenACWY) oraz grupy B (MenB), w celu zapewnienia jak najszerszej ochrony. Jeśli chory nie był szczepiony i nie można opóźnić leczenia (zwłaszcza gdy ryzyko związane z opóźnieniem terapii przewyższa ryzyko wystąpienia IChM), należy przeprowadzić profilaktykę antybiotykiem (np. penicyliną) oraz rozpocząć szczepienie. Chemioprofilaktykę należy stosować przez ≥2 tygodnie po szczepieniu, przy czym lekarz prowadzący leczenie może zdecydować o jej przedłużeniu. Przez pierwsze 4 tygodnie terapii ekulizumab podaje cię co tydzień (faza początkowa), a następnie co 2 tygodnie (faza podtrzymująca). Kontynuując szczepienia, należy pamiętać, aby kolejne dawki szczepionek podawać ≥1 tydzień przed podaniem kolejnej dawki leku (p. tab. 1).
| Tabela 1. Zalecany czas wykonania szczepień u pacjentów zakwalifikowanych do leczenia ekulizumabem lub przyjmujących ten leka | |
|---|---|
| Szczepionki „żywe” | Szczepionki „nieżywe” |
| nie określono, ile czasu powinno minąć od podania ostatniej dawki leku, szczepienia niezalecane | – ≥2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia – w trakcie leczenia – ≥1 tydz. przed podaniem kolejnej dawki leku – szczepienie przeciwko meningokokom – dawka przypominająca co 3–5 lat |
| a Opracowano na podstawie 1. pozycji piśmiennictwa. | |
W Polsce do dyspozycji mamy 2 szczepionki przeciwko MenB: 4CMenB (Bexsero) i MenB-FHbp (Trumenba) oraz 2 szczepionki przeciwko MenACWY: Nimenrix i Menveo (aktualnie trudno dostępna). Harmonogram szczepień może wyglądać następująco:
- pierwsza wizyta: 1 dawka szczepionki przeciwko MenACWY oraz 1 dawka szczepionki przeciwko MenB
- druga wizyta (miesiąc po pierwszej): 1 dawka szczepionki przeciwko MenB (jeżeli do uodpornienia wybrano 4CMenB, schemat podstawowy należy uznać z zakończony)
- trzecia wizyta (miesiącu po drugiej): 1 dawka szczepionki przeciwko MenACWY
- czwarta wizyta (6 mies. po pierwszej, jeżeli do uodpornienia przeciwko MenB wybrano szczepionkę MenB-FHbp): 1 dawka MenB.
Pacjentom, którzy będą przyjmować inhibitory w kolejnych latach, należy koniecznie zalecić szczepienie przypominające (zalecenie off-label). Pojedynczą dawkę szczepionki przeciwko MenB należy podać rok po zakończeniu schematu podstawowego, a kolejne dawki powtarzać co 2–3 lata. Z kolei dawki przypominające szczepionki przeciwko MenACWY podaje się co 3–5 lat.
Dane dotyczące skuteczności szczepienia przeciwko meningokokom u osób przyjmujących inhibitory dopełniacza są ograniczone. Wyniki niektórych badań sugerują, że u osób przyjmujących ekulizumab aktywność bakteriobójcza przeciwciał po szczepieniu może nie być wystarczająca, dlatego wciąż pozostają oni w grupie zwiększonego ryzyka IChM, nawet mimo wytworzenia przeciwciał po szczepieniu. Fakt ten potwierdzają zachorowania na IChM wśród osób leczonych ekulizumabem mimo niedawnego szczepienia.
Dane dotyczące tolerancji i bezpieczeństwa szczepienia przeciwko meningokokom u osób z niedoborami składowych układu dopełniacza lub u pacjentów przyjmujących inhibitory dopełniacza również są ograniczone. W 1 badaniu wykazano, że profil bezpieczeństwa szczepionki 4CMenB u pacjentów w wieku 2–17 lat z niedoborami składowych układu dopełniacza lub z anatomiczną lub czynnościową asplenią był podobny do obserwowanego w grupie kontrolnej (zdrowych rówieśników). W innym badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii u dorosłych z grupy ryzyka IChM po podaniu 4CMenB nieco częściej obserwowano gorączkę.
Należy pamiętać, że po szczepieniu może dojść do aktywacji dopełniacza. Dlatego pacjentów leczonych inhibitorem dopełniacza, u których może dojść do jego aktywacji i zaostrzenia objawów choroby podstawowej, należy szczególnie uważnie monitorować w tym kierunku. W badaniu przeprowadzonym w Kanadzie zaobserwowano, że u pacjentów, którym ekulizumab podano przed upływem 2 tygodni od szczepienia przeciwko meningokokom, objawy choroby podstawowej nasiliły się. Na tej podstawie producent leku wydał zalecenie, aby szczepienia wykonać ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Zgodnie z wytycznymi kanadyjskimi u pacjentów, którzy już przyjmują ekulizumab, przed szczepieniem zaleca się oznaczyć stężenie ekulizumabu we krwi (w ciągu tygodnia po podaniu leku). Szczepienie można wykonać, jeżeli stężenie leku jest względnie duże, a choroba podstawowa dobrze kontrolowana.
Pacjenci w trakcie terapii inhibitorem dopełniacza mogą być także bardziej podatni na infekcje wywoływane przez inne bakterie otoczkowe, dlatego zaleca się ich szczepienie przeciwko pneumokokom (p. Jak stosować 15- i 20-walentną skoniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom u dorosłych? – przyp. red.) oraz ewentualnie przeciwko Haemopfhilus influenzae typu b. Jak we wszystkich chorobach przewlekłych, zaleca się także szczepienie przeciwko COVID-19 oraz coroczne szczepienie przeciwko grypie. Odstępy między tymi szczepieniami a rozpoczęciem leczenia ekulizumabem lub podaniem kolejnej dawki leku są takie same jak w przypadku szczepienia przeciwko meningokokom (p. tab. 1).
Piśmiennictwo:
1. Mbaeyi S.A., Bozio C.H., Duffy J. i wsp.: Meningococcal vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2020. MMWR Recomm. Rep., 2020; 69 (9): 1–412. Załącznik B.95 do obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych
3. Charakterystyka Produktu Leczniczego Ekulizumab, Bexsero, Trumenba, Nimenrix
4. McNamara L.A., Topaz N., Wang X. i wsp.: High risk for invasive meningococcal disease among patients receiving eculizumab (Soliris) despite receipt of meningococcal vaccine. MMWR, 2017; 66: 734–737
5. Konar M., Granoff D.M.: Eculizumab treatment and impaired opsonophagocytic killing of meningococci by whole blood from immunized adults. Blood, 2017; 130: 891–899
6. Parikh S.R., Lucidarme J., Bingham C. i wsp.: Meningococcal B vaccine failure with a penicillin-resistant strain in a young adult on long-term eculizumab. Pediatrics, 2017; 140: e20162452
7. Reher D., Fuhrmann V., Kluge S., Nierhaus A.: A rare case of septic shock due to Neisseria meningitidis serogroup B infection despite prior vaccination in a young adult with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria receiving eculizumab. Vaccine, 2018; 36:2507–2509
8. Alexion Inc. Soliris (eculizumab) product monograph (Canada). Boston, MA, Alexion Pharmaceuticals, 2018. https://alexion.com/Documents/Canada/Product-Monograph-Soliris-English-20Aug2018.aspx (dostęp: 04.04.2023)
